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11.10D: El sistema del complemento - Biología

11.10D: El sistema del complemento - Biología


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El sistema del complemento ayuda a que los anticuerpos y las células fagocíticas eliminen los patógenos de un organismo.

Objetivos de aprendizaje

  • Describe la función del sistema del complemento.

Puntos clave

  • El sistema del complemento se identificó originalmente como la parte del sistema inmunológico llamado sistema inmunológico innato.
  • El sistema del complemento también puede ser reclutado y puesto en acción por el sistema inmunológico adaptativo.
  • Las tres vías bioquímicas que activan el sistema del complemento son la vía clásica del complemento, la vía alternativa del complemento y la vía de la lectina.
  • El sistema del complemento consta de pequeñas proteínas que se encuentran en la sangre, generalmente sintetizadas por el hígado y que normalmente circulan como precursores inactivos. Cuando son estimuladas por un disparador, las proteasas en el sistema escinden proteínas específicas para liberar citocinas que amplifican más escisiones.
  • El resultado final de esta cascada de activación es la amplificación masiva de la respuesta y activación del complejo de ataque de membrana que mata las células.

Términos clave

  • opsonización: proceso en el que un antígeno se une a un anticuerpo o complemento para atraer células fagocíticas.

El sistema de complemento

El sistema del complemento sérico, que representa un componente principal de la inmunidad innata, no solo participa en la inflamación sino que también actúa para mejorar la respuesta inmune adaptativa. La activación específica del complemento a través de proteínas de reconocimiento innatas o anticuerpos secretados libera productos de escisión que interactúan con una amplia gama de receptores de la superficie celular que se encuentran en las células mieloides, linfoides y estromales. Esta intrincada interacción entre los productos de activación del complemento y los receptores de la superficie celular proporciona una base para la regulación de las respuestas de las células B y T.

El sistema del complemento juega un papel crucial en la defensa innata contra patógenos comunes. La activación del complemento conduce a cascadas proteolíticas robustas y eficientes, que terminan en la opsonización y lisis del patógeno, así como en la generación de la respuesta inflamatoria clásica a través de la producción de potentes moléculas proinflamatorias. Más recientemente, sin embargo, el papel del complemento en la respuesta inmune se ha ampliado debido a las observaciones que vinculan la activación del complemento a las respuestas inmunes adaptativas. Ahora se entiende que el complemento es un puente funcional entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas que permite una defensa integrada del huésped a los desafíos patógenos.

Activación del Sistema de Complemento

El sistema del complemento se puede activar a través de tres vías principales: clásica, lectina y alternativa. El inicio de la vía clásica ocurre cuando C1q, en complejo con las serina proteasas C1r y C1s (el complejo C1), se une a la región Fc de los anticuerpos fijadores del complemento (generalmente IgG1e IgM) adheridas a superficies patógenas. La activación autocatalítica de C1r y C1s a su vez escinde C4 y C2 en fragmentos más grandes (C4b, C2a) y más pequeños (C4a, C2b). Los fragmentos más grandes se asocian para formar C4bC2a en superficies patógenas y el complejo adquiere la capacidad de escindir C3 y se denomina convertasa C3.

La generación de la convertasa C3, que escinde C3 en la anafilatoxina C3a y la opsonina C3b, es el punto en el que convergen todas las cascadas de activación del complemento. Cuando C3 se escinde en C3b, expone un enlace tioéster interno que permite la unión covalente estable de C3b a grupos hidroxilo en carbohidratos y proteínas próximos. Esta actividad sustenta todo el sistema del complemento al “marcar” eficazmente los microorganismos como extraños, lo que lleva a una activación adicional del complemento en y alrededor de la superficie opsonizada y termina en la producción de anafilatoxinas y el ensamblaje de complejos de ataque a la membrana.

Funciones del sistema de complemento

Las funciones del sistema del complemento, oposonización, lisis y generación de la respuesta inflamatoria a través de mediadores solubles, son paradigmáticas y representan un componente bien caracterizado de una defensa innata del huésped. Se ha comprendido cada vez más que las funciones del complemento en la defensa del huésped se extienden más allá de las respuestas inmunitarias innatas. El hallazgo de que los linfocitos B se unían a C3 planteó la pregunta, ya en la década de 1970, de si el sistema del complemento estaba involucrado en las respuestas inmunitarias adaptativas. El trabajo posterior demostró que el agotamiento de C3 alteraba las respuestas inmunitarias humorales y proporcionó evidencia directa de que las respuestas adaptativas eficientes dependían de un sistema del complemento intacto en algunos casos.

Estudios posteriores en animales con deficiencias naturales del complemento implicaron a la vía clásica como un mecanismo crucial para la retención y captura eficaz de antígenos en tejidos linfoides (p. Ej., Folículos esplénicos), lo que sugiere que una función principal del sistema del complemento era localizar antígenos extraños en sitios inmunes importantes. para las respuestas de los linfocitos.


Complemento y regulación de las respuestas de las células T

El sistema del complemento es un componente clave evolutivamente antiguo de la inmunidad innata necesario para la detección y eliminación de patógenos invasores. Fue descubierto hace más de 100 años y originalmente se definió como un sistema centinela de la sangre circulante derivado del hígado que clásicamente media la opsonización y la destrucción lítica de microbios peligrosos y el inicio de la reacción inflamatoria general. Más recientemente, el complemento también ha surgido como un actor fundamental en la inmunidad adaptativa a través de su capacidad para instruir las respuestas de las células B y T. En particular, el trabajo sobre el impacto del complemento en las respuestas de las células T condujo a descubrimientos sorprendentes de que el sistema del complemento también funciona dentro de las células y participa en la regulación de los procesos celulares básicos, predominantemente los de naturaleza metabólica. Aquí, revisamos el conocimiento actual sobre el papel del complemento en la biología de las células T, con un enfoque en las novedosas actividades intracelulares y no canónicas de este antiguo sistema.


Descripción general del sistema de complementos

El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos mediante los cuales el reconocimiento de patógenos se convierte en una defensa eficaz del huésped contra la infección inicial. El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que pueden ser activadas directamente por patógenos o indirectamente por anticuerpos unidos a patógenos, dando lugar a una cascada de reacciones que se produce en la superficie de los patógenos y genera componentes activos con diversas funciones efectoras.

Hay tres vías de activación del complemento: la vía clásica, que es desencadenada directamente por un patógeno o indirectamente por la unión de anticuerpos a la superficie del patógeno, la vía MB-lectina y la vía alternativa, que también proporciona un bucle de amplificación para las otras dos vías.

Las tres vías pueden iniciarse independientemente del anticuerpo como parte de la inmunidad innata. Los primeros eventos en todas las vías consisten en una secuencia de reacciones de escisión en las que el producto de escisión más grande se une covalentemente a la superficie del patógeno y contribuye a la activación del siguiente componente.

Las vías convergen con la formación de una enzima convertasa C3, que escinde C3 para producir el componente de complemento activo C3b. La unión de un gran número de moléculas C3b al patógeno es el evento central en la activación del complemento. Los componentes del complemento unidos, especialmente el C3b unido y sus fragmentos inactivos, son reconocidos por receptores específicos del complemento en las células fagocíticas, que engloban a los patógenos opsonizados por C3b y sus fragmentos inactivos.

Los pequeños fragmentos de escisión de C3, C4 y especialmente C5, reclutan fagocitos en los sitios de infección y los activan uniéndose a receptores específicos acoplados a proteína G triméricos. Juntas, estas actividades promueven la captación y destrucción de patógenos por parte de los fagocitos. Las moléculas de C3b que se unen a la convertasa C3 en sí inician los eventos tardíos, uniéndose a C5 para hacerla susceptible de escisión por C2b o Bb.

El fragmento C5b más grande desencadena el ensamblaje de un complejo de ataque de membrana / MAC, que puede resultar en la lisis de ciertos patógenos. La actividad de los componentes del complemento está modulada por un sistema de proteínas reguladoras que previenen el daño tisular como resultado de la unión inadvertida de los componentes activados del complemento a las células huésped o la activación espontánea de los componentes del complemento en el plasma.


Complemento más allá de la cascada

Los mecanismos efectores del complemento contribuyen directamente a la eliminación de partículas no deseadas, sin embargo, la plena capacidad del sistema del complemento solo se logra a través de su amplia colaboración con otros sistemas de defensa 1,5. De hecho, en los últimos años se han descrito y revisado una gran cantidad de mecanismos de diafonía 1,5,10. Aunque el alcance de sus conexiones moleculares y celulares podría sugerir un papel indispensable para el complemento en la coordinación de las respuestas inmunológicas, es importante recordar su papel principal como detector de amenazas de primera línea. La diafonía entre los efectores generados después de la detección de PAMP y DAMP mediada por el complemento en sentido ascendente con otros sistemas de defensa es importante para traducir el mensaje de amenaza en señales celulares que modulan una respuesta en sentido descendente 1,8. Mientras que una reducción en la diafonía del complemento, por ejemplo debido a deficiencias en los componentes del complemento, podría influir en la capacidad de respuesta del sistema a ciertas agresiones, el efecto general sobre el funcionamiento de los sistemas conectados a menudo puede ser pequeño. Por el contrario, como se comenta más adelante, la activación inadvertida del sistema del complemento a menudo tendrá consecuencias inflamatorias posteriores. La siguiente sección describe ejemplos importantes y conceptos emergentes relacionados con la diafonía mediada por complemento. Algunos de estos mecanismos pueden ser muy específicos del contexto y muchos mecanismos que se han descrito en modelos animales esperan confirmación en los sistemas humanos; sin embargo, estos ejemplos ilustran cuán estrechamente integrado está el sistema del complemento en muchos aspectos de la vigilancia inmunológica y la homeostasis.

Diafonía con sistemas de coagulación

La cooperación entre el complemento y los sistemas de coagulación tiene muchas implicaciones potenciales para la salud y la enfermedad 31. Ambas cascadas son impulsadas por etapas de activación mediadas por serina proteasa en niveles, y se han informado ejemplos de cada vía que activa a la otra. Por ejemplo, las enzimas de la coagulación como la trombina y la calicreína pueden activar C3 y / o C5, mientras que ciertas MASP pueden escindir fibrinógeno, protrombina y factor XIII, entre otros. Sin embargo, estas actividades de activación cruzada son típicamente bajas en comparación con sus rutas normales de activación, y las implicaciones (pato) fisiológicas de esta diafonía quedan por explorar. Independientemente de su modo de generación, las anafilatoxinas influyen en la coagulación a través de efectos directos sobre plaquetas, neutrófilos y células endoteliales o estimulando citocinas procoagulantes. Por ejemplo, C5aR1 puede inducir la expresión del factor tisular (TF), lo que desencadena la vía de coagulación extrínseca 32. Por el contrario, el inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) es una carboxipeptidasa (carboxipeptidasa B2), cuya forma activa desargina las anafilatoxinas y controla sus efectos. El factor von Willebrand (vWF) tiene un papel modulador complejo en la interacción del complemento y la coagulación. Las formas multiméricas ultragrandes de vWF, como se observa después de una lesión tisular, pueden proporcionar una plataforma de unión para que C3b desencadene la activación del complemento. Al mismo tiempo, vWF interactúa con FH y mejora su actividad de cofactor para la degradación de C3b mediada por FI. Por el contrario, FH parece interferir con la hidrólisis de multímeros de vWF por ADAMTS13. Esta modulación bidireccional se ha propuesto para fortalecer la agregación plaquetaria manteniendo la activación del complemento en el control [33].

La conexión entre el complemento y la activación plaquetaria ha despertado un interés considerable en las últimas décadas, pero sigue siendo oscura 34. Las plaquetas parecen no verse afectadas en gran medida por el complemento cuando están en su forma inactiva tras la activación; sin embargo, las plaquetas se relacionan con el complemento a través de una interacción compleja. Por ejemplo, el sulfato de condroitina expuesto en la superficie de las plaquetas es reconocido tanto por el activador C1q como por los reguladores FH y C4BP. El gC1qR expuesto puede desencadenar la unión adicional de C1q a las plaquetas, y la P-selectina, que actúa como ligando para C3b, puede iniciar la formación de convertasa en la superficie de las plaquetas activadas. Un estudio de 2015 demostró que el C3 puede adherirse a las plaquetas activadas, después de lo cual se transforma a un estado de tipo hidrolizado que es capaz de formar convertasas y unirse a CR3 (REF. 35). La liberación de componentes del complemento como FD de los gránulos de las plaquetas activadas podría impulsar la renovación del complemento mediada por convertasa. Las propias plaquetas están bien protegidas del daño del complemento a través de la expresión y el compromiso de los reguladores del complemento 31,34; sin embargo, la generación de efectores del complemento podría ser importante para mejorar la activación plaquetaria. La MAC soluble (es decir, sC5b & # x020139) puede desencadenar la secreción de los gránulos de plaquetas & # x02019 & # x003b1, y C1q induce la expresión de P-selectina, entre otros efectos 34. Las anafilatoxinas también se han descrito como activadores plaquetarios. Aunque C3aR y C5aR1 son apenas detectables en plaquetas en reposo, ambos están fuertemente regulados al alza tras la activación plaquetaria. Los efectos fisiológicos de la diafonía plaquetaria del complemento sobre las acciones defensivas del complemento o sobre el aclaramiento plaquetario siguen siendo objeto de debate, pero las observaciones actuales sugieren que la activación del complemento templado en las plaquetas activadas mediante la estimulación mediada por efectores sirve para mantener o amplificar la activación plaquetaria 31.

Coordinación con otras vías inmunes

Los productos de activación del complemento, particularmente C3a y C5a, pueden modular el estado de activación de la mayoría de los tipos de células inmunes, incluidos neutrófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas 19,36,37 (Figura 2). Por ejemplo, se ha descrito un mecanismo de retroalimentación positiva entre el complemento y la activación de neutrófilos. in vitro: C5a puede activar a los neutrófilos para que secreten adecuadadina que, a su vez, activa el complemento en las trampas extracelulares de neutrófilos liberadas para generar más C5a. Esta perpetuación de las señales de inflamación derivadas de los neutrófilos podría mejorar los mecanismos de defensa, pero también tener consecuencias patológicas en enfermedades como la vasculitis asociada a los autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) (ver más adelante) 38,39. Por el contrario, la señalización mediada por C3a demostró un efecto protector en un modelo de ratón de lesión por isquemia y reperfusión (IRI), limitando la movilización de neutrófilos en respuesta a la lesión 40. El complemento también se ha relacionado con el desarrollo y el reclutamiento de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que se reconocen cada vez más como actores importantes en la respuesta inmunitaria al cáncer o los trasplantes. Por ejemplo, la inducción del desarrollo de MDSC por células estrelladas hepáticas en células dendríticas murinas cultivadas fue fuertemente dependiente de C3, y la adición de iC3b exógeno a cultivos de células dendríticas influyó en la diferenciación de MDSC 41. En el microambiente tumoral, la activación del complemento conduce al reclutamiento y / o activación de las MDSC de una manera dependiente de C5a, como se muestra en un modelo de cáncer cervical singénico 42.

La generación de efectores del complemento estimula un amplio espectro de respuestas inmunitarias, inflamatorias y procoagulativas posteriores. La anafilatoxina C5a, por ejemplo, ejerce fuertes efectos proinflamatorios al actuar como quimioatrayente y estimulador de varias células inmunes a través de la señalización mediada por C5aR1, lo que influye en el cebado y la activación con la liberación de mediadores (por ejemplo, citocinas, trampas extracelulares de neutrófilos (NET)) , diferenciación y actividad funcional. C3a tiene un espectro distinto del C5a y, por ejemplo, se ha demostrado que activa los mastocitos. La activación de fagocitos profesionales induce la expresión de receptores del complemento, que permiten la fagocitosis mediada por el complemento, mientras que la diafonía entre C5aR, Fc & # x003b3R y dectina-1 también afecta la captación mediada por anticuerpos. La adherencia de las opsoninas a CR1 en los eritrocitos es un mecanismo importante que dirige los complejos inmunes al hígado y al bazo. La activación del complemento también modula las respuestas inmunitarias adaptativas al reducir el umbral de estimulación de las células B (a través de la interacción de iC3b o C3dg con CD21) o al influir en la activación de las células T (por ejemplo, mediante la unión de C3b a CD46), la diferenciación y la homeostasis. Los efectores del complemento como C5a, complejo de ataque a la membrana sublítica (MAC) y MASP-1, pueden activar directamente las células endoteliales y, por ejemplo, aumentar la expresión del factor tisular (TF) como inductor de la coagulación. Las serina proteasas del complemento y los sistemas de coagulación pueden activarse de forma cruzada en determinadas circunstancias para contribuir a la tromboinflamación. Al mismo tiempo, la liberación de proteínas del complemento y la unión de los activadores y reguladores del complemento a las plaquetas podría amplificar la respuesta plaquetaria y contribuir a la eliminación de plaquetas y patógenos por igual. BCR, receptor NK de células B, TLR natural killer, receptor tipo Toll.

Interacciones con células presentadoras de antígenos

El complemento tiene un papel doble en la activación de las células presentadoras de antígeno (APC), según el receptor diana y el tipo de célula involucrada. La activación de macrófagos por C1q o iC3b induce la producción de IL-10 y su participación en el aclaramiento de células apoptóticas y moléculas dañadas & # x02014 mecanismos fisiológicos que no están asociados con un proceso inflamatorio. Por el contrario, la estimulación de macrófagos con C3a, C5a o C5b & # x020139 generalmente induce un fenotipo proinflamatorio con la producción de iNOS, TNF e IL-1 & # x003b2 que impulsan la eliminación de patógenos 37. De manera similar, la participación de C3aR o C5aR1 en células dendríticas se asocia con su activación a través de la señalización de PI3K / AKT, ERK y NF - & # x003baB, mientras que C1q apoya la diferenciación de monocitos hacia células dendríticas mediante la participación del receptor similar a inmunoglobulina asociado a leucocitos. 1 (REFS 43, 44).

Dados los amplios efectos del complemento en las respuestas de las APC, es razonable suponer que las APC cebadas en presencia o ausencia de señales derivadas del complemento modularán diferencialmente las respuestas de las células T. Desde hace mucho tiempo se aprecia un papel de C5a en la activación de APC, con la consiguiente polarización de las células T CD4 + 45. C3a y C5a modulan las respuestas de las células T regulando los niveles de expresión del complejo principal de histocompatibilidad clase II y moléculas coestimuladoras, y la producción de citocinas por APC 46.

Modulación de la actividad de las células T

En los últimos 5 años, han surgido nuevos conceptos relacionados con la modulación directa de las respuestas de las células T por el complemento. Se ha sugerido que la activación local de C3 y C5 autocrinos derivados de linfocitos T regula al alza la expresión de C3aR y C5aR1 tanto en APC como en linfocitos T, lo que da como resultado la activación directa de linfocitos T CD4 + 46. Sin embargo, hallazgos contradictorios, como la incapacidad informada para detectar C5aR1 en las células T en ratones informadores C5aR-GFP 47, sugieren que se necesita más investigación para determinar las condiciones en las que las anafilatoxinas podrían afectar a las células T 47,48. La señalización a través de CD46, que actúa como regulador y receptor de C3b y otros ligandos, representa otro mecanismo por el cual el complemento interactúa con las vías inmunes. Las células T activadas producen C3, que, cuando se activa localmente a C3b, puede desencadenar señales derivadas de CD46 que son críticas para la inducción del ayudante T tipo 1 (TH1) inmunidad mediada por células a través de la vía de señalización Notch y producción de IL-10 49,50. De acuerdo con estos hallazgos, las personas con deficiencia de CD46 o C3 tienen T subóptimaH1 respuestas in vitro 50,51. Un estudio de 2013 demostró que el C3 intracelular puede ser procesado en C3a y C3b por la proteasa producida por células T catepsina L, la señalización mediada por CD46 y C3aR resultante regulaba la inducción de TH1 y TH17 respuestas celulares 52.

Interacciones con receptores de reconocimiento de patrones

Además del complemento, los DAMP y PAMP son detectados por varias clases de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los receptores que contienen repeticiones ricas en leucina (NLRP), el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) - como receptores, receptores de tipo RIG-I y receptores de lectina de tipo C 53. Aunque algunos roles fisiológicos de estos receptores aún están bajo investigación, la evidencia indica que la diafonía entre el complemento y los PRR determina la calidad y magnitud de las respuestas innatas y la polarización de la inmunidad adaptativa 1,5,46,53,54. En particular, mientras que los PRR se caracterizan por su expresión específica de tejido, los componentes del complemento se expresan prácticamente en todos los tejidos, pero a diferentes niveles 55. La distribución y la interacción entre los diferentes PRR y el complemento es esencial para la defensa del huésped, particularmente en órganos expuestos como los riñones, pero también puede generar eventos adversos. De hecho, los PRR y el complemento están involucrados en la patología de las mismas enfermedades renales y son factores críticos que determinan el resultado del trasplante de riñón 56 & # x0201360.

Un considerable cuerpo de trabajo ha demostrado una intensa colaboración entre las respuestas mediadas por el complemento y los TLR 1,5,54,61. La señalización del efector del complemento a través de C3aR y C5aR1, en particular, pero también CR3 y gC1qR modulan las respuestas de TLR con efectos sobre la producción de citocinas proinflamatorias por APC de ratón y / o humano 54,62. Es de destacar que se observan efectos aparentemente contrastantes según se trate de células dendríticas, monocitos o macrófagos 54. Esta modulación diferencial por C5a se exploró más a fondo en un estudio de 2013 que mostró que en respuesta al lipopolisacárido, C5a mejoró la secreción de citocinas proinflamatorias por los monocitos, pero indujo una respuesta antiinflamatoria en macrófagos, con producción de IL-10 antiinflamatorio ( REF.63). Se ha proporcionado información adicional mediante la observación de que CR3 modula positivamente las respuestas inducidas por lipopolisacáridos en las células dendríticas mieloides, pero no en los macrófagos, al promover la endocitosis mediada por endosomas del TLR requerido para la señalización posterior 64. En apoyo de una diafonía bidireccional entre los TLR y el complemento, la activación de TLR4 en un modelo de ratón de sepsis conduce a un aumento de la producción de FB en tejidos como el corazón, pulmón, riñón, hígado y bazo, el aumento resultante en la activación del complemento a su vez. se correlaciona con un aumento de la señalización de TLR 65.

Ajuste de la actividad del inflamasoma

Varias líneas de evidencia sugieren que la activación del complemento modula la función del inflamasoma 66. Por ejemplo, se ha demostrado la cooperación entre C3aR, TLR y NLRP3 en monocitos humanos, en los que C3a parece modular la producción de IL-1 & # x003b2 mediada por TLR4 con la activación subsiguiente del inflamasoma NLRP3 y la inducción de TH17 respuestas de las células T 67. Cantidades sublíticas de MAC depositadas en las superficies celulares, que podrían reflejar una regulación inadecuada en estados patológicos, aumentan el Ca 2+ citosólico y dan como resultado la activación de NLRP3 68,69. Además, C5a se ha implicado indirectamente en la modulación de la activación de NLRP3 y la inflamación inducida por cristales de colesterol en la aterosclerosis 70. Finalmente, se ha demostrado un efecto inhibidor de C1q sobre la activación del inflamasoma en respuesta a células apoptóticas en macrófagos humanos estimulados por lipopolisacáridos 71.

Diafonía con el sistema inmunológico adaptativo

Complement participa en colaboraciones multifacéticas entre los sistemas inmunológico innato y adaptativo. Esta capacidad de & # x02018bridging & # x02019 parece haberse conservado a lo largo de la evolución en los peces, entre las especies más primitivas con sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo, C3b tiene un papel en la captación de antígenos por APC, aumentando la eficacia de presentación y proliferación de antígenos. de células B y T 72 & # x0201374. Como se mencionó anteriormente, iC3b y C3dg se unen a CR2 (CD21), que es parte del complejo correceptor de células B (Figura 1). La co-ligación resultante de CR2 y el receptor de células B por antígenos recubiertos con iC3b / C3dg aumenta en gran medida las respuestas de las células B, especialmente al comienzo de una respuesta inmune cuando se dispone de cantidades limitadas de antígeno 75,76. Además, la opsonización de partículas por iC3b y C3dg media el transporte de antígenos entre las células B y las células dendríticas foliculares en los ganglios linfáticos y es importante para la inducción y el mantenimiento de las células B de memoria en los centros germinales 5,75,77. Es importante destacar que la producción robusta de anticuerpos contra patógenos mejora la respuesta inmune innata al facilitar la activación del complemento mediada por C1q.

También se produce una amplia colaboración entre los componentes del complemento y los anticuerpos para proporcionar funciones efectoras. Por ejemplo, los receptores del complemento y los receptores Fc (FcR) se coordinan para regular la fagocitosis y modular diversas respuestas inmunitarias 78,79. Un estudio de 2012 describió un intrincado mecanismo de diafonía, mediante el cual los complejos inmunes que transportan IgG1, Fc & # x003b3RIIB galactosilados y el receptor de lectina de tipo C Dectin-1 suprimieron la inflamación derivada de C5aR en los neutrófilos, ofreciendo nuevos conocimientos mecánicos sobre la regulación de la inflamación por los complejos inmunes 80.

En resumen, el complemento determina el tipo y la magnitud de las respuestas inmunes en diferentes tejidos al comunicarse con otras vías de defensa y células inmunes. Es probable que muchos de estos eventos sean específicos del contexto, y queda por definir la relevancia fisiológica de cada vía. Idealmente, tal diafonía debería facilitar la eliminación rápida de intrusos microbianos, carga dañada y agentes nocivos, y contribuir a la reparación y mantenimiento de la homeostasis. Sin embargo, como se describe a continuación, estos mecanismos de protección pueden tener efectos nocivos cuando se activan de manera inapropiada.


Complemento y regulación de las respuestas de las células T

El sistema del complemento es un componente clave evolutivamente antiguo de la inmunidad innata necesario para la detección y eliminación de patógenos invasores. Fue descubierto hace más de 100 años y originalmente se definió como un sistema centinela de sangre circulante derivado del hígado que clásicamente media la opsonización y destrucción lítica de microbios peligrosos y el inicio de la reacción inflamatoria general. Más recientemente, el complemento también ha surgido como un actor fundamental en la inmunidad adaptativa a través de su capacidad para instruir las respuestas de las células B y T. En particular, el trabajo sobre el impacto del complemento en las respuestas de las células T condujo a descubrimientos sorprendentes de que el sistema del complemento también funciona dentro de las células y participa en la regulación de los procesos celulares básicos, predominantemente los de naturaleza metabólica. Aquí, revisamos el conocimiento actual sobre el papel del complemento en la biología de las células T, con un enfoque en las novedosas actividades intracelulares y no canónicas de este antiguo sistema.


Vías del sistema de complemento | Inmunología

En este artículo discutiremos sobre las vías clásicas y alternativas del sistema del complemento.

1. La vía clásica del complemento:

La ruta clásica del complemento se inicia mediante la interacción del anticuerpo con el antígeno directamente (complejos solubles antígeno-anticuerpo o complejos inmunes).

El progreso gradual de la vía clásica puede estar mediado por estas etapas sucesivas denominadas:

(i) Activación del componente C1

(ii) Producción de convertasa C3

(iii) Producción de convertasa C5 y

(iv) Acción del complejo de ataque a la membrana (MAC)

(i) Activación del componente CI:

La etapa inicial de activación involucra a C1, C2, C3 y C4. El complejo soluble antígeno-anticuerpo induce cambios conformacionales en la porción cristalizada del fragmento (Fc) de la molécula de anticuerpo que expone un sitio de unión para el componente C1 del sistema del complemento.

1. C1 es una proteína macromolecular compleja presente en suero en estado inactivo. Es un complejo de tres proteínas denominadas C1q, C1r y C1s, de las cuales C1q reconoce y se une a la región Fc del anticuerpo y C1r y C1s permanecen como proteasas inactivas con sus dos subunidades cada una. C1q y dos moléculas de cada C1r y C1s que se mantienen juntas es un complejo llamado C1qr2s2 que está estabilizado por iones Ca 2+.

2. La estructura de C1 es exhibida principalmente por C1q una gran molécula compuesta por 18 cadenas polipeptídicas que se asocian de tal manera que forman seis brazos de triple hélice similares al colágeno. Los dos tercios amino-terminales de los polipéptidos y tímidos forman el tallo y el tercio carboxi-terminal de los polipéptidos forman la flor globular, que contiene el sitio de unión para el anti-cuerpo tímido.

3. Normalmente, C1r2s2 El complejo permanece en forma inactiva y nunca se une con C1q en ese momento y muestra la configuración & # 8216S & # 8217. Cada C1r y C1s incluye dos dominios denominados dominio catalítico y dominio de interacción. Debido a la acción del dominio de interacción en presencia del complejo antígeno-anticuerpo en el suero, se une con C1q.

4. C1q se une a la región Fc de un anticuerpo por sus cabezas globulares, en términos, activa las serina pro y timitasas C1r y C1s que son enzimas proteolíticas que dan residuos de serina en el sitio activo después de ser activadas.

Al unirse al anticuerpo, se induce a una molécula de C1r a escindirse a sí misma y se vuelve enzimáticamente activa. Gradualmente escinde y activa la segunda molécula de C1r y ambas moléculas de C1s. La serina proteasa C1 activada se une, escinde y activa los dos componentes siguientes de la ruta clásica, es decir, la serina proteasa C4 y C2. En última instancia, el componente CI activo se llama C1qr2s2 (Fig. 7.9 y 10).

Activación de la vía clásica a través de IgM e IgG:

La reacción en cascada del sistema del complemento solo se inicia cuando el anticuerpo se une a múltiples sitios en una superficie celular, normalmente la de un patógeno. Cuando la IgM (pentamérica) se une al antígeno en una superficie diana, requiere al menos tres sitios de unión para la unión de C1q.

En el caso de la molécula de IgG, contiene un único sitio de unión de C1q en el CH2 dominio de la Fc. Como la cabeza globular C1q requiere al menos dos sitios Fc para una reacción estable del anticuerpo C1, indica que se requieren dos IgG en una superficie diana.

Las diferencias estructurales entre IgM e IgG ejercen el efecto sobre su nivel de activación. En la activación de la unión de Clq, la IgG requiere menos tiempo, pero debe estar presente un buen número de moléculas de IgG. Mientras que la activación de IgM se retrasa pero es más eficaz, incluso una sola molécula de IgM puede iniciar el proceso (fig. 7.11).

(ii) Producción de convertasa C3:

Enzima activa de serina proteasa C1qr2s2 tiene dos sustratos distintos, C4 y C2. El componente C4 es una glicoproteína globular grande que contiene tres cadenas polipeptídicas denominadas α, β y γ. C4 se activa cuando C1s hidroliza un pequeño fragmento C4a del extremo amino terminal de la cadena, que expone un sitio de unión en el fragmento más grande C4b. El fragmento C4b se adhiere a la superficie diana del C1 unido al anticuerpo en la superficie del patógeno.

Además, el componente C4 activo, la proteasa C1 activada actúa sobre la serina proteasa C2, como resultado, el fragmento más pequeño C2b se escindirá del sitio de acción y el fragmento C2a más grande permanecerá activo en el sitio activo. Posteriormente se forma el complejo activo C4b2a que a su vez actúa sobre el componente C3 del sustrato. C4b2a se denomina convertasa C3 de la vía clásica.

(iii) Producción de convertasa C5:

C3 es casi muy similar a C4. C3 compo­nent is with two types of polypeptide chains — α and β. C3 convertase (C4b2a) helps to cleave the smaller fragment C3a from the amino terminus of the a chain of C3 component.

Even a single C3 convertase molecule can accelerate the production of more than 200 molecules of C3b, and the result is amplification. In due course produced C3b binds with C4b2a to form a tri-molecular complex called C4b2a3b i.e. C5 convertase.

(iv) Action of membrane attack complex (MAC):

C5 convertase acts on C5 protein component, cleaves C5a from the action site and C5b attaches to the antigenic surface. This bound C5b initiates formation of membrane-attack complex (MAC) by taking participation of C6, C7, C8 and C9 compo­nents gradually and ultimately forms C5b6789 (MAC) which makes a large pore in the membrane of the antigen and accelerates lysis of it (Fig. 7.12).

2. The Alternative Pathway:

Besides the classical pathway, complement system can be initiated by another method called alternative pathway. Unlike classical pathway the alternative pathway is initiated by the cell-wall constituents of both gram-positive and gram- negative bacteria as foreign particles.

Microbial surfaces directly affect the serine protease C3, gradually cleaving of C3 into C3a and C3b. This conformational change extends its effect on another factor i.e. factor B. In turn Ba removed from active site keeping Bb towards the C3b in presence of Mg ++ forms C3bBb, and consi­dered as C3 convertase of alternative pathway.

Binding of C3b exposes a site on factor B that again serves as the substrate for an enzymatically active serum protein called factor D. Actually factor D cleaves the C3b bound factor B, and helps to form C3bBb. The action of C3bBb is very unsta­ble, becomes stabilized by the presence of another exclusive serum protein properdin in this pathway, helps to increase the convertase activity period.

Formation of C3bBb accelerates the auto- catalyse of more C3 component and forms C3bBb3b as C5 convertase. Though structural basis of C3 and C5 convertase vary in these two path­ways of complement system but their mode of action is alike.

Here, C3bBb3b subsequently hydro­pses the bound C5, C6, C7, C8 and C9 respectively, resulting in Membrane Attack Complex (MAC) formation which binds to the antigenic surfaces of microbes (antigen). MAC gradually displaces the membrane phospholipids, forms a large trans­-membrane channel and gradually destroys the membrane and lysis of the antigen occurs.

The Lectin mediated pathway:

The third pathway of complement system is lectin-mediated pathway. Lectin-mediated path­way is activated by the binding of mannose-binding protein present in blood plasma to mannose containing proteoglycans on the surfaces of the bacteria and yeast, it forms MBP-MASP (Mannose-binding protein-mannose-associated serum protease). In lectin pathway MBP-MASP acts on the substrate C4 y C2 component protein.

Three different pathways of complement acti­vation is shown in the Fig. 7.13.


Complement system in adaptive immunity: B-cell regulation and humoral immunity

The aforementioned functions of the complement system, oposonization, lysis, and generation of the inflammatory response through soluble mediators, are paradigmatic and represent a well-characterized component of an innate host defense. It has become increasingly appreciated that complement functions in host defense extend beyond innate immune responses. The finding that B lymphocytes bound C3 raised the question as early as in the 1970s as to whether the complement system was involved in adaptive immune responses 84 . Subsequent work demonstrated that depletion of C3 impaired humoral immune responses and provided direct evidence that efficient adaptive responses were contingent on an intact complement system in some cases 85 . Further study in animals bearing natural complement deficiencies implicated the classical pathway as a crucial mechanism for efficient antigen trapping and retention in lymphoid tissues (e.g., splenic follicles), suggesting that a major function of the complement system was to localize foreign antigens into immune sites important for lymphocytes responses 86, 87, 88 .

The humoral arm of the adaptive immune response is tasked with protecting extracellular spaces through the generation of effector and memory B cells, and B-cell-produced antibodies, leading to neutralization and opsonization of pathogen and providing immunological memory against reinfection. The potency of this response stems from a complex interplay of immune mechanisms, contingent on the strength of antigenic stimuli and the presence of helper T-cell assistance, among many other factors 2 . Complement effectors are engaged with humoral immunity at multiple stages of B-cell differentiation and can influence B-cell biology on several levels 89, 90 . As alluded to previously, complement enhances B-cell immunity principally through CRs, CR1 (CD35) and CR2 (CD21), expressed on B lymphocytes and follicular dendritic cells (FDCs), and binding to the complement opsonins in a concerted effort with the phagocytic system 75, 90, 91 . CR2 forms a receptor complex with the signaling protein CD19 and the tetraspan protein CD81 to form the B-cell coreceptor complex (CD21-CD19-CD81), which supports an enhanced signal via the B-cell receptor (BCR e.g., surface immunoglobulin) when it encounters antigen coated with complement opsonins (e.g., C3d), resulting in the reduction of B-cell activation threshold by several orders of magnitude 92, 93 . Thus, complement can be viewed as a 'natural adjuvant' and as an instructor of the humoral immune response 94 .

The functional consequence of this modulation of B-cell signaling can be observed in multiple settings. B cells first express the CD21-CD19-CD81 coreceptor as they migrate from the bone marrow into the periphery, generally referred to as the transitional stage that has important implications in the elimination of self-reactive B cells and in the positive selection of B1 cells 95 . B1 cells, which are the chief sources of natural antibody with repertoires that are highly biased toward conserved antigens (e.g., nuclear antigens), are a long-lived and physiologically distinct population of B cells 2 . Complement seems to function in the selection and maintenance of B1 cells, as CR2-deficient mice have an altered repertoire of natural antibody, which can be observed by a marked reduction in injury following ischemia/reperfusion despite normal levels of IgM 96, 97 . These mice also have reduced numbers of B1a cells and show impaired generalized antibody production 98 .

In addition to modulating B1 activity and the production of natural antibodies, cross-linking of the CD21-CD19-CD81 coreceptor complex with BCR enhances B-cell immunity in later stages of B-cell differentiation as well. Coupling C3d to low-affinity antigen, which (if uncoupled) would cause B-cell death, results in not only survival but also B-cell activation and production of antibody, suggesting a role of complement in the 'instruction' of naive B cells in the periphery 99 . Similarly, activation of mature peripheral and follicular B cells by complement-opsonized antigen leads to their migration to the lymphoid T-cell:B-cell boundary, where helper T cells provide costimulation via CD40, leading to B-cell activation and expansion. Subsequently, activated B cells initiate the formation of germinal centers (GCs), where CRs on B cells enhance BCR signaling, leading to effective differentiation into plasma and memory B cells 89, 90 . This is supported by the observation that antigen-specific B cells lacking CR1/CR2 fail to survive within a GC when put in competition with WT B cells, insinuating that coreceptor signaling is vital to clonal selection of B cells and in the absence of this complement-assisted cosignaling, B cells fail to compete and undergo cell death 100 . FDCs are central to this process as they are specialized stromal cells that secrete the B-lymphocyte chemoattractant, help to organize GCs, and provide effective means of trapping and retaining antigen within B-cell follicles and displaying them to both naive and GC B cells 101 . FDCs express relatively high levels of CR1 and CR2 and effectively retain C3-coated immune complexes within the lymphoid follicles, promoting the antigen selection of high-affinity GC B cells 92 . Furthermore, post-GC B cells require complement on FDCs for an efficient maintenance of long-term memory B cells, affinity maturation, and effective recall responses 102 .

In addition to the CRs, CR1 and CR2, some evidence suggests a role of anaphylatoxins in the modulation of B-cell biology. B cells have been reported to express C3aR and both ligands, C3a and C3adesArg, have been shown to negatively regulate the polyclonal immune response, as well as limit the secretion of TNF-α and IL-6 103, 104 . Conversely, C5a has been reported to play a role in the trafficking and migration of various B-cell populations, including GC B cells and tonsillar memory and naїve B cells 105, 106, 107 .

The roles of complement in humoral immunity can be illustrated by the characterization of mice bearing deficiencies in both complement components and CRs 90 . Studies have demonstrated the importance of an intact complement classical pathway (C1q, C3, or C4) in humoral response to both thymus-dependent and thymus-independent antigens 108 . In many cases, mice deficient in CR1/2 (a single gene Cr1/2 encodes both proteins in mice) exhibit similar impairment, suggesting that pro-humoral responses are mediated by these receptors 89 . For example, mice deficient in CR1/2 and C3 exhibited markedly reduced IgM (and IgG) levels, failure in isotype switch to IgG, and decreased antigen uptake in response to T-independent type II polysaccharide antigens 109, 110 . Similar results were established for T-dependant antigens, such as keyhole limpet hemocyanin and bacteriophage ΦX174, as well as viral and bacterial pathogens, such as herpes simplex virus, West Nile virus, and steotococos neumonia 98 , 111, 112, 113, 114 . These and other studies highlight the critical role complement plays in the generation of robust antibody response at several levels of B-cell biology.


The Complement System: An Unexpected Role in Synaptic Pruning During Development and Disease

An unexpected role for the classical complement cascade in the elimination of central nervous system (CNS) synapses has recently been discovered. Complement proteins are localized to developing CNS synapses during periods of active synapse elimination and are required for normal brain wiring. The function of complement proteins in the brain appears analogous to their function in the immune system: clearance of cellular material that has been tagged for elimination. Similarly, synapses tagged with complement proteins may be eliminated by microglial cells expressing complement receptors. In addition, developing astrocytes release signals that induce the expression of complement components in the CNS. In the mature brain, early synapse loss is a hallmark of several neurodegenerative diseases. Complement proteins are profoundly upregulated in many CNS diseases prior to signs of neuron loss, suggesting a reactivation of similar developmental mechanisms of complement-mediated synapse elimination potentially driving disease progression.


Complement System and Cancer

Complement has been considered since a long time as an immune surveillance system against cancer, because complement is activated on the surface of tumor cells. Nevertheless, tumor cells develop inhibitory mechanisms for the terminal steps of the complement cascade, thus preventing complement-mediated cytotoxicity. Surprisingly, recent studies demonstrated that complement activation within the tumor microenvironment can promote tumor growth. Complement activation may support chronic inflammation, promote an immunosuppressive microenvironment, induce angiogenesis, and activate cancer-related signaling pathways. The mechanisms of these phenomena are not fully understood. Prolonged complement activation supports chronic inflammation, promotes an immunosuppressive microenvironment, induces angiogenesis, and activates cancer-related signaling pathways.

Several lines of evidence indicate a role for molecules of the complement system in tumor growth and metastasis. C3, C4, or C5aR deficiencies prevent tumor growth in mice, potentially via inhibition of the classical pathway and the generation of C5a, which has a potent inflammatory potential. In mouse models, the presence of C5a in the tumor microenvironment enhances tumor growth by recruitment of myeloid-derived suppressor cell / MDSC and increasing T cell-directed suppressive abilities. In a breast cancer model, C5aR facilitated metastasis in the lungs through different immune mechanisms in the metastatic niche, including the suppression of effector CD8(+) and CD4(+) T cell responses, the recruitment of immature myeloid cells and the generation of Tregs and a Th2-oriented response.

Cancer cells also secrete complement proteins that stimulate tumor growth upon activation via a direct autocrine effect through C3aR and C5aR signaling. In patients with ovarian or lung cancer, higher tumoral C3 or C5aR mRNA levels were associated with decreased overall survival. In addition, patients with non-small cell lung cancer have elevated C5a plasma levels.

C3a and C5a seem to have opposing effects during tumor development and in case of anti-tumor radiotherapy. While C3a and especially C5a promote tumor growth, radiotherapy-induced tumor cell death and transient local complement activation with production of C3a and C5a. The latter appeared crucial to the tumor response to radiotherapy and concomitant stimulation of tumor-specific immunity.

Overexpression of FH has been described in non-small cell lung cancer cell lines and on non-small cell lung cancer biopsies (but not in small cell lung carcinoma and carcinoid cell lines), in bladder tumor cells, in cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) and cell lines, and in hepatocellular carcinoma tumors. Low titer anti-FH antibodies were also found in sera from patients with non-small cell lung cancer. Recent studies demonstrated that FH binds to pentraxin 3 (PTX3) in the tumor microenvironment, thus preventing local complement overactivation and generation of pro-tumorigenic C5a.

These examples clearly indicate that complement is indispensable immunosurveillance system, which needs to function with the right force when and where is needed. Therefore, therapeutic strategies are needed to adjust the level of complement activation in pathological conditions.


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Comentarios:

  1. Malabar

    Encuentro que no tienes razón. Puedo probarlo. Escribe en PM, discutiremos.

  2. Maryann

    Creo que no tienes razón. Puedo probarlo. Escribe en PM, nos comunicaremos.

  3. Danos

    Me disculpo, pero esto no absolutamente que es necesario para mí.

  4. Koenraad

    En confianza, ¿no intentó buscar en Google.com?

  5. Elidure

    ¡No trabajará!



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