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¿Cuánto tiempo tarda el cuerpo en descomponer un receptor de dopamina bloqueado?

¿Cuánto tiempo tarda el cuerpo en descomponer un receptor de dopamina bloqueado?


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¿Los receptores de dopamina bloqueados son degradados por el cuerpo y, de ser así, con qué frecuencia?

En otras palabras, ¿cuánto tiempo tardan en degradarse los receptores de dopamina bloqueados por antagonistas de dopamina irreversibles?


Respuestas parciales y sugerencias

Como @De_Novo dice, esta es una pregunta complicada, aunque muy interesante. Hay varias razones para esto, como el hecho de que los receptores no solo se internalizan, sino que también se reciclan y el hecho de que puede haber cambios antagonistas y dependientes de la dosis en la internalización del receptor. Existe la complejidad adicional de que los receptores pueden cambiar su expresión a corto plazo (por internalización) pero también a largo plazo (por síntesis variable). Luego, debe tener en cuenta que no hay una vida útil establecida de los receptores; hay una distribución estadística de cuánto tiempo durarán en la membrana.

Pero me gustaría estimular la discusión al respecto, así que propongo algunas preguntas más pequeñas:

  • ¿Los antagonistas de la dopamina irreversibles cambian las tasas de internalización, degradación o reciclaje de los receptores? Es probable que este sea el caso, ya que la internalización de los receptores suele depender de la actividad. Además, la forma del antagonista irreversible podría cambiar la forma en que el receptor encaja en un pozo recubierto de clatrina.
  • ¿Los antagonistas irreversibles cambian la velocidad de síntesis del receptor?
  • ¿Qué modelos matemáticos pueden describir la dinámica de internalización? Esto puede ser un poco complicado ya que aquí hay mecanismos de retroalimentación (por ejemplo, reciclaje -> internalización -> degradación -> menos reciclaje).
  • ¿Cómo afecta la proporción de receptores bloqueados a estos factores?

Respondiendo a estas preguntas (o incluso encontrando un experimento que mida la vida media de los receptores con bloqueo), podría encontrar una respuesta para la vida media de los receptores bloqueados.


Así es como su cerebro se vuelve adicto a la cafeína

Dentro de las 24 horas posteriores a dejar el medicamento, comienzan los síntomas de abstinencia. Inicialmente, son sutiles: lo primero que nota es que se siente mentalmente confuso y falta de alerta. Sus músculos están fatigados, incluso cuando no ha hecho nada agotador y sospecha que está más irritable de lo habitual.

Con el tiempo, aparece un inconfundible dolor de cabeza punzante que dificulta la concentración en cualquier cosa. Con el tiempo, cuando su cuerpo protesta porque le quitan el medicamento, es posible que sienta dolores musculares sordos, náuseas y otros síntomas similares a los de la gripe.

Esto no es heroína, tabaco o incluso abstinencia de alcohol. Estamos hablando de dejar la cafeína, una sustancia que se consume tan ampliamente (la FDA informa que más del & # 16080 por ciento de los adultos estadounidenses la beben a diario) & # 160 y en entornos tan mundanos (por ejemplo, & # 160 en una reunión de oficina o en su automóvil). ) que a menudo olvidamos que es una droga y, con mucho, la psicoactiva más popular del mundo.

Como muchas drogas, la cafeína es químicamente adictiva, un hecho que los científicos establecieron en 1994. El pasado mes de mayo, con la publicación de la quinta edición del Manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM), la abstinencia de cafeína finalmente se incluyó como un trastorno mental por primera vez, a pesar de que sus méritos de inclusión son síntomas que los bebedores de café habituales conocen bien desde hace mucho tiempo desde que lo dejaron durante un día o más.

¿Por qué, exactamente, la cafeína es adictiva? La razón se debe a la forma en que la droga afecta el cerebro humano, produciendo la sensación de alerta que ansían los bebedores de cafeína.

Poco después de beber (o comer) algo que contenga cafeína, se absorbe a través del intestino delgado y se disuelve en el torrente sanguíneo. Debido a que la sustancia química es soluble en agua y en grasa (lo que significa que puede disolverse en soluciones a base de agua & # 8212 piensa en sangre & # 8212, así como en sustancias a base de grasas, como nuestras membranas celulares), es capaz de penetrar en la sangre. barrera cerebral & # 160 y entrar en el cerebro.

Estructuralmente, la cafeína se parece mucho a una molécula que & # 8217 está naturalmente presente en nuestro cerebro, llamada & # 160adenosina & # 160 (que es un subproducto de muchos procesos celulares, incluida la respiración celular) & # 8212, tanto que, de hecho, la cafeína puede encajar perfectamente en nuestras células cerebrales y receptores de adenosina, bloqueándolos de forma eficaz. Normalmente, la adenosina producida con el tiempo se bloquea en estos receptores y produce una sensación de cansancio.

La cafeína se parece estructuralmente a la adenosina lo suficiente como para que quepa en los receptores de adenosina del cerebro. Imagen a través de Wikimedia Commons

Cuando las moléculas de cafeína bloquean esos receptores, evitan que esto ocurra, generando así una sensación de alerta y energía durante unas horas. Además, algunos de los estimulantes naturales propios del cerebro (como la dopamina) funcionan de manera más eficaz cuando los receptores de adenosina están bloqueados, y todo el exceso de adenosina que flota en el cerebro hace que las glándulas suprarrenales secreten adrenalina, otro estimulante.

Por esta razón, la cafeína no es técnicamente un estimulante por sí sola, dice Stephen R. Braun, el autor de & # 160Buzzed: la ciencia y la tradición de la cafeína y el alcohol, sino un habilitador de estimulantes: una sustancia que permite que nuestros estimulantes naturales se vuelvan locos. Ingerir cafeína, escribe, es similar a & # 8220 poner un bloque de madera debajo de uno de los pedales del freno principal del cerebro & # 8217. & # 8221 Este bloque permanece en su lugar entre cuatro y seis horas, dependiendo de la edad de la persona. , tamaño y otros factores, hasta que el cuerpo finalmente metabolice la cafeína.

En las personas que aprovechan este proceso a diario (es decir, adictos al café / té, refrescos o bebidas energéticas), la química y las características físicas del cerebro cambian con el tiempo como resultado. El cambio más notable es que las células cerebrales crecen más receptores de adenosina, que es el intento del cerebro de mantener el equilibrio frente a un ataque constante de cafeína, con sus receptores de adenosina bloqueados con tanta regularidad (los estudios indican que el cerebro también responde por decreciente el número de receptores para la noradrenalina, un estimulante). Esto explica por qué los bebedores habituales de café desarrollan una tolerancia con el tiempo & # 8212 porque tienes más receptores de adenosina, se necesita más cafeína para bloquear una proporción significativa de ellos y lograr el efecto deseado.

Esto también explica por qué dejar la cafeína repentinamente por completo puede desencadenar una variedad de efectos de abstinencia. La química subyacente es compleja y no se comprende completamente, pero el principio es que su cerebro está acostumbrado a operar en un conjunto de condiciones (con un número inflado artificialmente de receptores de adenosina y un número reducido de receptores de norepinefrina) que dependen de la ingestión regular. de cafeína. De repente, sin la droga, la química cerebral alterada causa todo tipo de problemas, incluido el temido dolor de cabeza por abstinencia de cafeína.

La buena noticia es que, en comparación con muchas adicciones a las drogas, los efectos son relativamente a corto plazo. Para patear la cosa, solo necesita pasar de 7 a 12 días de síntomas sin beber cafeína. Durante ese período, su cerebro naturalmente disminuirá la cantidad de receptores de adenosina en cada célula, respondiendo a la falta repentina de ingestión de cafeína. Si puede hacerlo durante tanto tiempo sin una taza de café o un poco de té, los niveles de receptores de adenosina en su cerebro se restablecen a sus niveles iniciales y su adicción se romperá.

Sobre Joseph Stromberg

Joseph Stromberg fue anteriormente un reportero digital para Smithsonian.


Abilify: ¿el antipsicótico perfecto?

¡Abilify (aripiprazol) ya está disponible! Pero probablemente ya sepa esto, si su buzón de correo y su máquina de fax se han saturado tanto de misivas financiadas por el BMS de CME, Inc. como las mías. Los pistoleros contratados están en vigor una vez más, por lo que los médicos de primera línea nos enfrentamos a la tarea de separar el trigo auténtico de la paja publicitada.

El rumor es sobre su mecanismo de acción, que es único entre los antipsicóticos aprobados actualmente. En lugar de ser un bloqueador de dopamina, es un estabilizador del sistema de dopamina. ¿Qué significa realmente este apodo elegante?

Volvamos a los conceptos básicos de los antipsicóticos. Los agentes convencionales son antagonistas de la dopamina en todo el cerebro, sin distinguir entre las regiones mesolímbicas (donde mucha dopamina causa psicosis, según la hipótesis) y la región nigroestriatal (donde la dopamina normalmente modula la fluidez del movimiento). Por lo tanto, lejos de estabilizar la dopamina, los neurolépticos convencionales eliminan la dopamina de manera indiscriminada, lo que lleva a los trastornos del movimiento por los que son infames.

Entonces, aparecieron los atípicos, primero Clozaril y, posteriormente, los atípicos de primera línea (Risperdal, Zyprexa, Seroquel y Geodon). Al igual que los convencionales, los atípicos bloquean los receptores de dopamina, pero también modulan este efecto: bloquean los receptores de serotonina 2A, especialmente en la corteza nigroestriatal. Dado que la disminución de la serotonina tiende a incrementar dopamina, el bloqueo de 5HT 2A tiene el efecto de liberar más dopamina donde se necesita para prevenir problemas de movimiento. Por lo tanto, los atípicos tienden a no causar EPS o TD. Entonces, en un sentido muy real, los atípicos actuales ya son estabilizadores del sistema de dopamina. Entonces, ¿por qué tanto alboroto sobre Abilify?

No está del todo claro. Puede deberse a que el mecanismo de Abilifys para estabilizar el sistema de dopamina es más elegante. En lugar de bloquear la dopamina en un área, y luego depender también de bloquear la serotonina para normalizar los niveles, Abilify es un agonista parcial de D2 en primer lugar, lo que significa que se asienta en el receptor de dopamina con la suficiente fuerza para eliminar el exceso de dopamina que causa la psicosis. mientras que al mismo tiempo ejerce suficiente actividad leve similar a la dopamina para prevenir trastornos del movimiento. Entonces, su mecanismo estabilizador de dopamina es más directo. ¿Pero eso lo convierte en un mejor antipsicótico? Probablemente no.

De hecho, los ensayos clínicos muestran claramente que Abilify no es más eficaz que Haldol o Risperdal. El estudio más leído, realizado por Kane y sus colegas, asignó al azar a 414 pacientes esquizofrénicos con recaída aguda en uno de cuatro grupos: Abilify 15 mg, Abilify 30 mg, Haldol 10 mg y Placebo. Los tres tratamientos activos mejoraron los síntomas positivos y negativos de manera equivalente. El único beneficio significativo de Abilify fue su mejor perfil de efectos secundarios.

En términos de efectos secundarios, Abilify puede ser el antipsicótico más perfecto desarrollado hasta ahora. Sin EPS, sin aumento de peso, sin hiperprolactinemia, menos sedación que cualquiera de sus competidores (pero cuidado con el insomnio, que es común). Abilify es Geodon sin prolongación de QT, y por esta razón TCR predice que se volverá muy popular, muy rápidamente.

Dosis así: Comience con 15 mg Q AM, apunte a 15 mg a 30 mg para obtener el mejor efecto terapéutico. Sin embargo, trate de permanecer en 15 mg, porque a 30 mg hay más sedación. Es una droga muy fácil de usar.

Si tan solo los impulsores de Abilify dejaran de insistir en su mecanismo de acción pseudo-único y enfatizaran lo que lo hace verdaderamente único: el mejor perfil de efectos secundarios en su clase.

VEREDICTO TCR: El atípico más perfecto, ¡pero suficiente sobre su mecanismo!


Las tabletas de cabergolina, USP están contraindicadas en pacientes con:

  • Hipertensión incontrolada o hipersensibilidad conocida a los derivados del cornezuelo del centeno.
  • Antecedentes de trastornos valvulares cardíacos, como lo sugiere la evidencia anatómica de valvulopatía de cualquier válvula, determinada por la evaluación previa al tratamiento, incluida la demostración ecocardiográfica de engrosamiento de la valva valvular, restricción valvular o estenosis-restricción valvular mixta. (Ver ADVERTENCIAS)
  • Antecedentes de trastornos fibróticos pulmonares, pericárdicos o retroperitoneales. (Ver ADVERTENCIAS)

Este es tu cerebro en éxtasis ^ ¡De verdad!

Esta presentación de diapositivas explicará los efectos de la MDMA en su cerebro. Los efectos de una dosis normal de MDMA duran de cuatro a seis horas. Explicaremos lo que sucede en el cerebro durante las diversas etapas de la experiencia con MDMA y describiremos algunos cambios en el cerebro que pueden ocurrir después de un uso frecuente a largo plazo. La presentación de diapositivas comienza con información bastante básica y se vuelve más compleja a medida que avanza. No se preocupe por los términos técnicos al principio. Todo está explicado en un lenguaje fácil de entender.

El cerebro

Este es un modelo de un cerebro humano típico, que muestra algunas de las áreas básicas del cerebro. A continuación se muestran los conceptos básicos de lo que es responsable de cada área del cerebro. No es necesario que lo memorice para comprender cómo funciona la MDMA. En realidad, es solo un calentamiento, y puede pasar a la siguiente sección (Brain Cell) si lo desea.

  • Lóbulo frontal: controla la planificación, la organización, la resolución de problemas y otras funciones de nivel superior (como las emociones, la personalidad y la comprensión de las consecuencias).
  • Lóbulo temporal: gestiona la memoria visual y verbal
  • Lóbulo parietal: procesa datos táctiles, como el tacto o la presión, así como el lenguaje escrito y hablado.
  • Lóbulo occipital: procesa información visual, incluidas formas, colores y
  • Cerebelo: gestiona cosas como el movimiento, el equilibrio y la coordinación muscular.
  • Tronco cerebral: controla los mecanismos básicos que lo mantienen vivo: frecuencia cardíaca, respiración, presión arterial

Célula cerebral

Este es un modelo de un tipo típico de célula cerebral llamada neurona. Una neurona es una célula del cerebro que transmite una señal eléctrica. Tu cerebro contiene miles de millones de las células cerebrales. Una célula cerebral consta de:

  • A cuerpo de la célula, que almacena el ADN y otras cosas que la célula necesita para hacerlo & # 8217s trabajo
  • Dendritas, que reciben señales químicas de otras células y
  • Un axón, que lleva una señal eléctrica desde el cuerpo celular a los terminales del axón. Los terminales de los axones contienen sustancias químicas, llamadas & # 8220neurotransmisores & # 8221, que se liberan para que la célula se comunique con las células cercanas.

La serotonina es un neurotransmisor y algunas células cerebrales tienen axones que solo contienen serotonina. Estas se denominan & # 8220 neuronas de serotonina & # 8221. Otras células del cerebro producen y liberan diferentes neurotransmisores, como la dopamina o la norepinefrina, y algunas producen y liberan más de un neurotransmisor. Sin embargo, sus células de serotonina solo producen y liberan serotonina.

Dos celdas

Aquí, puede ver cómo las terminales de los axones, que contienen serotonina (el neurotransmisor que libera MDMA) se encuentran muy cerca de las dendritas de otras neuronas cercanas. Observe el espacio entre el terminal del axón de la neurona serotonina y las dendritas de la siguiente neurona. Esta brecha se llama & # 8220synapse & # 8221 y es donde se libera la serotonina.

Pronto veremos la sinapsis de cerca y veremos qué sucede cuando la MDMA hace que se liberen grandes cantidades de serotonina allí. Pero primero, veamos cómo se distribuyen las células de serotonina en todo el cerebro.

Axones de serotonina

Sus axones de serotonina comienzan en el tallo cerebral, son muy largos y están conectados a todas las áreas de su cerebro.

La mayoría de las células de serotonina (en rojo) comienzan en un área específica del tronco encefálico llamada núcleos del rafe. Sus dendritas y cuerpos celulares se encuentran aquí, y tienen axones muy largos que se extienden hacia todas las demás partes del cerebro.
Los axones de serotonina son mucho más densos y tienen muchas más ramas parecidas a árboles de las que podemos mostrar en este dibujo. También son mucho más largos de lo que cualquier diagrama puede representar fácilmente. Si extendiera una neurona de serotonina en una mesa frente a usted, podría tener un pie de largo, pero aún así no podría verla porque sería muy delgada. La mayoría de la gente piensa que las células cerebrales son más cortas y están confinadas a determinadas regiones del cerebro (en azul). Si bien algunas células cerebrales son así, este no es el caso de las células serotoninérgicas. Esta es parte de la razón por la que la serotonina juega un papel tan importante en tantas funciones cerebrales, como la regulación del estado de ánimo, la frecuencia cardíaca, el sueño, el apetito, el dolor y muchas otras.

Células de serotonina

Fotografía real de células de serotonina (en su mayoría axones) en el cerebro de una rata.

Esta es una fotografía real de las células de serotonina (en su mayoría axones) en el cerebro de una rata. Observe la ramificación en forma de árbol de los axones.
Los espacios oscuros alrededor de las células de serotonina están densamente llenos de otras células cerebrales. Sin embargo, no puede verlos en esta imagen, porque solo se tiñeron las células de serotonina para hacerlas visibles.

Liberación de serotonina

El éxtasis hace que las neuronas de serotonina (amarillas) liberen grandes cantidades de serotonina.

La MDMA hace que las neuronas de serotonina (amarillas) liberen grandes cantidades de serotonina (los pequeños puntos rojos), que se almacenan en las terminales de los axones. Esta liberación masiva de serotonina es responsable de los principales efectos subjetivos de la MDMA.
La MDMA también provoca indirectamente la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina, así como las hormonas oxitocina y prolactina, pero este es un resultado secundario de la liberación de serotonina.

Vesículas

Dentro de la terminal del axón hay pequeñas vesículas que contienen moléculas de serotonina.

Dentro de la terminal del axón hay pequeñas vesículas que contienen moléculas de serotonina. Cuando una carga eléctrica desciende por el axón, estas vesículas se fusionan con la membrana externa del terminal del axón y liberan serotonina en la sinapsis.

Vista amplia de Synapse

Una vista más amplia de la sinapsis, con vesículas que liberan serotonina.

Moviéndonos un poco más cerca de la sinapsis, podemos ver algunas moléculas de serotonina flotando alrededor. También vemos algunos transportadores de recaptación de serotonina en la membrana del terminal del axón, así como receptores en la dendrita de la neurona cercana.
Para comprender cómo funciona la MDMA en el cerebro y por qué produce los efectos que produce, es necesario saber qué hacen estos transportadores y receptores de recaptación. Pero primero, solo por diversión, miremos & # 8217s una fotografía real de una sinapsis & # 8230

Foto de sinapsis

Fotografía real de un terminal de axón de serotonina (arriba), una dendrita (abajo) y la sinapsis en el medio.

Esta es una fotografía real de una terminal de axón de serotonina (arriba), una dendrita (abajo) y la sinapsis en el medio. Observe las vesículas llenas de serotonina dentro de la terminal del axón. En esta imagen no se pueden ver realmente las moléculas de serotonina, ni los transportadores o receptores de recaptación. Esto se debe a que son muy pequeños.
Sin embargo, puede imaginarse moléculas de serotonina flotando dentro del área gris. Además, observe que algunas otras dendritas son visibles aunque no hayan sido teñidas como la brillante.

Sinapsis de cerca

La unión al receptor de serotonina es la causa principal de los efectos subjetivos de la MDMA.

Aquí & # 8217s donde comienza la diversión. Esta es una vista más cercana de una vesícula que libera serotonina en la sinapsis.
En el otro lado de la sinapsis, unidas a la membrana de la dendrita, se encuentran estas cosas llamadas receptores. Hay receptores para muchos neurotransmisores. Digamos que los de color magenta son receptores de serotonina y los verdes son de dopamina. Observe cómo una molécula de serotonina puede encajar fácilmente en el receptor de serotonina, pero no en los receptores de dopamina (o cualquier otro tipo de receptor para el caso). Los receptores de serotonina están diseñados específicamente para moléculas de serotonina.

Cuando una molécula de serotonina se une a un receptor, lo que se denomina unión al receptor, el receptor envía información química por la dendrita al cuerpo celular de la neurona. Luego, el cuerpo celular decide, basándose en la información de todos sus receptores juntos, si dispara o no un impulso eléctrico a través de su propio axón. Si se produce una cantidad crítica de unión al receptor, el axón se activará y provocará la liberación de otros neurotransmisores en otras sinapsis. Así es como se comunica su cerebro, y algo como esto sucede en su cerebro a un ritmo normal todo el tiempo.

Las investigaciones han demostrado que su estado de ánimo está influenciado en parte por la cantidad de unión al receptor de serotonina. Cuando estás feliz, es probable que tengas más receptores de serotonina activados. Los eventos positivos en su vida (como enamorarse, tal vez) provocan una mayor liberación de serotonina, lo que aumenta la unión del receptor. También lo hace tomar éxtasis. La unión al receptor de serotonina es la causa principal de los efectos subjetivos de la MDMA.

Después de un rato, la molécula de serotonina se desprenderá (& # 8220unbind & # 8221) del receptor y volverá a flotar en la sinapsis. Cuando esto sucede, el receptor deja de enviar señales químicas al cuerpo celular y espera a que aparezca otra molécula de serotonina.

(Esas cosas amarillas en la membrana del terminal del axón son transportadores de recaptación de serotonina. No se preocupe por ellos todavía).

Cuando tomas éxtasis

Cuando toma éxtasis, las vesículas liberan enormes cantidades de serotonina en la sinapsis.

Cuando toma éxtasis, las vesículas liberan enormes cantidades de serotonina en la sinapsis. Esto aumenta significativamente la unión al receptor de serotonina (más serotonina en la sinapsis significa una mayor probabilidad de que algunos de ellos se unan a los receptores). Este aumento de la actividad del receptor conduce a cambios significativos en la activación eléctrica del cerebro y es el principal responsable de la experiencia con MDMA (es decir, empatía, felicidad, mayor sociabilidad, mayor sensación de tacto, etc.).
Fíjate que también hay algo de dopamina en la sinapsis (las cosas azules). La MDMA también causa la liberación de dopamina (de las células de dopamina), pero no lo hablemos todavía. Manténgalo en el fondo de su mente (sin juego de palabras) porque surgirá más tarde cuando entremos en neurotoxicidad. Por ahora, fíjate que también se han activado los receptores de dopamina.

Los efectos de una dosis normal de éxtasis duran entre cuatro y seis horas. Observaremos lo que sucede en el cerebro durante las diversas etapas de una experiencia de éxtasis, así como algunos cambios que pueden ocurrir en el cerebro después de un uso frecuente a largo plazo. Pero ahora, echemos un vistazo a los & # 8220 transportadores de reabsorción & # 8221 (esas cosas amarillas & # 8220H & # 8221). Para comprender cómo funciona el éxtasis a lo largo del tiempo en el cerebro, es importante saber qué hacen estas cosas.

Transportadores de recaptación de serotonina

Los transportadores de recaptación de serotonina actúan como puertas giratorias, extrayendo serotonina de la sinapsis y devolviéndola al axón.

Junto con la unión a los receptores de la dendrita, las moléculas de serotonina también se unen a transportadores de recaptación en el axón. Estos transportadores toman la molécula y la transportan de regreso a la terminal del axón. A veces se les llama & # 8220pumps & # 8221 y pueden considerarse como una puerta giratoria. La serotonina entra por un lado y la puerta gira empujándola hacia el otro lado. Aquí mostramos cuatro bombas de recaptación en varias etapas del transporte de serotonina. Imagínelos girando y transportando serotonina desde la sinapsis hacia el axón.
Los transportadores de recaptación reducen la cantidad de serotonina en la sinapsis. Tenga en cuenta que estas son puertas unidireccionales. La serotonina no pasa por ellos en la otra dirección. Solo se puede liberar a la sinapsis desde las vesículas. A medida que las bombas de recaptación empujan la serotonina hacia el axón, parte de esta serotonina regresa a las vesículas, donde la MDMA puede hacer que se libere nuevamente. Sin embargo, parte de ella es degradada por la monoamino oxidasa.

La monoamino oxidasa descompone la serotonina.

La monoamino oxidasa descompone la serotonina con el tiempo.

Aproximadamente tres horas después de su experiencia de éxtasis, sus transportadores de serotonina han eliminado gran parte de la serotonina de la sinapsis, pero todavía hay suficiente para activar los receptores, por lo que aún siente los efectos deseados de la droga. Sin embargo, muy pronto, los transportadores de recaptación eliminarán la mayor parte de la serotonina de la sinapsis y usted comenzará a bajar.
En la última diapositiva dijimos que parte de la serotonina regresa al receptor, donde la MDMA hace que se libere nuevamente. Esto es cierto, pero observe los martillos dentro del axón. Esta es la & # 8220 monoamino oxidasa & # 8221 (MAO), una enzima que degrada la serotonina (la serotonina es una monoamina, recuerde). Después de que las bombas de recaptación eliminan la serotonina, la MAO descompone la mayor parte. MAO no parece realmente un martillo, pero pensar en él como un martillo que rompe las moléculas de serotonina es una buena forma de recordar lo que hace. Observe también que los receptores de dopamina todavía están activados.

Cuando empiezas a bajar

Cuando comienza a bajar, hay menos serotonina alrededor para unirse a los receptores.

Primero, observe que la cantidad de receptores de serotonina activados se ha reducido porque hay menos serotonina en la sinapsis. Esto significa que debería empezar a sentirse algo normal de nuevo. Además, las bombas de recaptación todavía eliminan la serotonina de la sinapsis, como de costumbre, y MAO todavía está haciendo su trabajo descomponiéndola. Observe que los niveles de dopamina en el refugio de la sinapsis disminuyeron tanto como la serotonina. Esto se debe a que la dopamina se repone mucho más rápidamente que la serotonina. Tenga en cuenta también que hay mucha menos serotonina en sus vesículas, esta es principalmente la razón por la que comienza a bajar. En pocas palabras, no queda más serotonina para liberar. Es posible que la MDMA todavía esté tratando de hacer que las vesículas se liberen más, pero no hay suficiente. En unas cuatro horas, el éxtasis ha consumido la mayor parte de la serotonina.
Podrías tomar más éxtasis en este punto, lo que hace mucha gente. Sin embargo, esto normalmente no funciona. No puede simplemente tomar más éxtasis para recuperar la sensación de éxtasis. ¿Por qué? Porque la sensación de éxtasis es realmente una & # 8220 sensación de serotonina & # 8221, y actualmente no te queda suficiente serotonina. (Se necesita tiempo para que su cerebro se acumule más, lo que discutiremos pronto). Por supuesto, si tomó una dosis más baja de lo normal, es posible que no haya liberado la mayor parte de su serotonina, en cuyo caso puede sentirse los efectos vuelven a aparecer si toma más. Sin embargo, no puede seguir haciendo esto repetidamente durante toda la noche. Llegará un momento (más temprano que tarde) en el que habrá agotado tanto sus niveles de serotonina que tomar más éxtasis no funcionará.

Bajando un poco más

Después de haber bajado del éxtasis, es posible que tenga menos serotonina que antes de tomarlo.

Dependiendo de la cantidad de MDMA que haya tomado, puede terminar agotando tanta serotonina que se activen menos receptores que antes de tomar éxtasis, cuando se encontraba en un estado cerebral normal. Esto puede causar un estado de ánimo negativo y sentimientos de depresión que algunos usuarios experimentan cuando bajan. Puede llegar a estar muy deprimido en este punto, sintiéndose extremadamente no social, cansado e irritable.
Algunas personas en este punto se sienten tentadas a tomar más éxtasis porque el contraste entre cómo se sentían una hora antes y cómo se sienten ahora es tan extremo. Pero cuando toman más, no funciona. Si bien puede dar al usuario un poco más de energía (es decir, aumentar la rapidez), no lograron recuperar la empatía y otros efectos deseables de la MDMA. Recuerde, el éxtasis libera (y luego agota) la serotonina que ya tiene. No hace que se cree más serotonina.

¿Pueden estos niveles reducidos de serotonina causar depresión?

Si. El uso de MDMA puede provocar períodos de depresión temporales pero prolongados, por algunas razones farmacológicas. Los niveles de serotonina perpetuamente bajos como resultado del uso semanal de MDMA es una de estas razones. Si toma éxtasis con regularidad, es posible que esté liberando y agotando su serotonina antes de que tenga la oportunidad de reponerse por sí sola. Esto significa que estará operando con niveles de serotonina más bajos de lo normal la mayor parte del tiempo, y esto puede provocar depresión.

¿Cómo produce su cerebro serotonina en primer lugar? Sus células cerebrales de serotonina producen serotonina cuando un aminoácido llamado 5-hidroxi-triptófano (5-htp) ingresa a la célula y entra en contacto con una enzima llamada descarboxilasa. La descarboxilasa elimina una parte de la molécula de 5-htp, lo que da como resultado 5-ht (otro nombre de la serotonina). Hay mucha descarboxilasa en las células cerebrales, pero los niveles de 5-htp pueden variar. Algunos consumidores de éxtasis toman suplementos de 5 htp para restaurar más rápidamente sus niveles de serotonina agotados. El L-triptófano es otro aminoácido que hará lo mismo, ya que es un precursor del 5-htp. Una dieta alta en proteínas que contienen triptófano también puede aumentar la cantidad de 5-htp en su cerebro, ayudando a su cerebro a generar serotonina más rápidamente.

¿Por qué tarda tanto en reponer sus reservas después de que se han agotado con MDMA? Normalmente, su cerebro tarda mucho tiempo en producir serotonina. ¿Por qué? Una razón es que el triptófano debe pasar por una serie de cambios metabólicos antes de convertirse en 5-htp. Otra razón es simplemente que su cerebro no fue creado para producir serotonina muy rápidamente. Normalmente, no es necesario porque la serotonina no suele liberarse en cantidades muy grandes. En comparación, la dopamina se libera en grandes cantidades en circunstancias normales y, por lo tanto, su cerebro está construido para reponer la dopamina mucho más rápidamente. Los investigadores dicen que el sistema de la dopamina es "robusto" en este sentido, mientras que el sistema de la serotonina es "delicado".

Regulación negativa del receptor de serotonina

La regulación a la baja puede conducir a la depresión incluso después de que se hayan restaurado los niveles de serotonina en el cerebro.

Otra razón por la que puede deprimirse después de usar MDMA con frecuencia tiene que ver con la regulación a la baja de los receptores de serotonina. ¿Qué significa esto? Bueno, el cerebro está diseñado para adaptarse a circunstancias cambiantes. Una de las formas en que su cerebro se adapta es a través de la regulación ascendente y descendente de los receptores. Entonces, si sus receptores de serotonina se hiperactivan por las moléculas de serotonina, pueden retirarse a la membrana de la dendrita, esencialmente cerrándose por un tiempo. Una teoría dice que hacen esto para evitar dañarse por la sobreestimulación. Otra teoría dice que es solo una forma de que su cerebro mantenga un estado normal y equilibrado. Cualquiera que sea la verdad de estas teorías, se ha demostrado de manera concluyente que los receptores de serotonina se regularán negativamente con el tiempo si se bombardean con grandes cantidades de serotonina.
La regulación a la baja puede conducir a la depresión incluso después de que se hayan restaurado los niveles de serotonina en el cerebro. Esto se debe a que la serotonina no puede unirse a receptores regulados por disminución. Muchos consumidores de éxtasis informan de períodos de depresión que pueden durar muchos meses, incluso después de haber dejado de consumir éxtasis. Sin embargo, tenga en cuenta que estos son simplemente informes anecdóticos y que la mayoría de los usuarios no experimentan períodos prolongados de depresión después de usar MDMA. Es muy posible que estas personas hayan estado deprimidas de todos modos, incluso si no hubieran usado MDMA. La causalidad, por tanto, es difícil de determinar. No obstante, parece probable que el uso frecuente de MDMA pueda exacerbar la depresión en personas predispuestas a ella. Para obtener más información sobre la MDMA y la depresión, consulte nuestra página MDMA y la depresión.

¿Cómo provoca el éxtasis la liberación de serotonina?

La MDMA libera serotonina al ingresar a los transportadores de recaptación.

Hemos estado descuidando este tema por un tiempo porque hubiera sido confuso presentarlo al principio. Pero ahora es el momento de discutirlo. La MDMA ingresa a la terminal del axón de serotonina atravesando los transportadores de recaptación. Los investigadores dicen que la MDMA tiene una mayor afinidad para el transportador que la serotonina (también lo hace Prozac). This means that the MDMA will be the first thing to get into the axon terminal. Once there, it interacts with the vesicle, causing it to pour its serotonin into the synapse.

Another theory is that MDMA causes the serotonin transporters to work backwards. Perhaps both mechanisms are at work.

Another theory gaining wider acceptance among researchers is that MDMA causes the reuptake transporters work backwards, transporting serotonin from inside the axon directly into to the synapse, without involving the vesicles at all. According to this theory, once the MDMA enters the transporter, it falls off inside the axon terminal, leaving the transporter in such a state that a serotonin molecule now binds to the place where the MDMA fell off. The transporter then spins around and deposits the serotonin molecule into the synapse, where another MDMA molecule binds to where this serotonin molecule fell off.

(Nota: The transporter is basically a group of proteins that can change configuration or shape. It doesn’t actually spin. Depending on its configuration, certain molecules are more likely to bind to it. Se llama afinidad. When a molecule with a high affinity binds to a transporter, it changes the transporter’s configuration, which eventually causes the molecule to unbind or fall off, possibly on the other side. This is what makes the transporter capable of “transporting” molecules between the synapse and the axon.)


Drug or other interactions

Patients should consult their physician before taking any additional prescriptions, over-the-counter medications, nutritional supplements or herbal medications.

Certain medications may interfere with dopamine precursors such as levodopa (also known as L-Dopa). Éstos incluyen:

  • Alcohol
  • Antiácidos
  • Antidepresivos
  • Antiseizure drugs
  • Antihypertensives
  • Dopamine blockers (e.g., antipsychotics, tranquilizers)
  • MAO inhibitors
  • Certain illegal drugs (e.g., cocaine)
  • Tranquilizers
  • Vitamin preparations with pyridoxine (vitamin B6) and other vitamins

In addition, a diet that is high in protein or vitamin B6 may prevent levodopa from being efficiently absorbed. Foods rich in vitamin B6 include beans, fish, liver, peas and whole-grain cereals. Protein can delay levodopa absorption. On the other hand, sugar may increase the speed of levodopa absorption. In general, taking levodopa on an empty stomach increases its therapeutic effect, but also increases certain side effects such as nausea. Patients are urged to discuss with their physician how to plan a proper diet while taking dopamine precursors.


Post-acute withdrawal syndrome mechanisms

The specific mechanisms responsible for post-acute withdrawal syndrome are generally a result of the particular drug that a person is withdrawing from. A person experiencing PAWS from benzodiazepines may exhibit deficiencies in the neurotransmission of GABA, whereas a person experiencing PAWS from opioids likely has abnormally low levels of endorphins. If you want to pinpoint some specific mechanisms behind your PAWS, just look at the drug(s) that you were taking.

If you were taking an SSRI antidepressant, chances are that your brain is now failing to produce as much serotonin as it was getting while you were on the drug. In fact, your pre-drug baseline level of serotonin was likely greater than following your discontinuation. This is due to the fact that your brain became reliant on the drug for its serotonin supply and now needs to work harder to manufacture that particular neurotransmitter.

If you were taking multiple drugs, the mechanisms behind your PAWS may get more complicated. Theoretically it could be possible that someone taking high doses of amphetamines and high doses of opioids simultaneously over a long-term may exhibit PAWS as a result of both drugs. In this case, a dopaminergic depression as well as an endorphin depression may be experienced.


Treatment Theory

Common Herbs With MAO Inhibitor Activity

Research on the physiological basis of psychosis really only began to progress once it was realized that hallucinogens such as LSD and mescaline are serotonin agonists 1. What this means is that these drugs activate the same receptors in the brain that are activated by one of many neurochemical signaling molecules (or neurotransmitters) called serotonin 1. Serotonin normally functions in the brain to regulate arousal. In other words, it controls how awake or asleep you are.

Working under the hypothesis that patients with psychosis might have some internal hallucinogen in their bodies due to the similarities between the drugs' effects and the diseases symptoms, researchers searched for such substances in the blood, urine and brains of psychiatric patients. They were unable to find anything, but they did discover which serotonin receptor specifically caused the drugs' effects (called 5-HT2A). They realized that blocking this specific receptor would stop a psychotic patient's hallucinations and delusions in the same way that blocking it would stop LSD or mescaline from working 1.

Researchers also discovered that some drugs they already used to treat psychosis acted on the dopamine system, another neurotransmitter. One of the functions of dopamine is to inhibit areas of the brain 3. For example, people with Parkinson's disease lose the inhibitory function of dopamine in certain areas, and this leads to the characteristic tremor 13. The anti-psychotic drugs being used blocked dopamine. This did help some symptoms, but what is apparent now is that blocking dopamine too strongly has several negative side effects, such as problems with movement similar to a patient with Parkinson's.

New drugs were discovered that blocked the serotonin system (to stop psychotic symptoms) and left the dopamine system relatively alone (so there were less Parkisonian side effects). These were called “atypical antipsychotics” because of their unusual properties, but they are now the most commonly used antipsychotic medications.

  • Research on the physiological basis of psychosis really only began to progress once it was realized that hallucinogens such as LSD and mescaline are serotonin agonists 1.
  • New drugs were discovered that blocked the serotonin system (to stop psychotic symptoms) and left the dopamine system relatively alone (so there were less Parkisonian side effects).

“On” and “Off” Periods With Parkinson’s

As your Parkinson’s progresses over the years, you will probably start to notice even though you’re still taking your carbidopa-levodopa regularly, you experience periods where it’s working effectively (aka “on”) and then periods where the medication seems to not be working (aka “off”). When you’re “on,” you should feel like you can move more normally, with less tremor, stiffness and/or slowness. And then when you’re “off,” all those stiff, rigid, slow movements and your tremor return, almost as if your medications have decided to stop working. Frustratingly, it can be hard to predict exactly how long your “on” and “off” periods will last.

“Off” periods are a result of the disease progressing and becoming harder to control through medication. When you first start medication, it’s common to go through a “honeymoon period” of several years, where it’s working well and you can hardly tell you have Parkinson’s. 23 Then, as the condition progresses, your body produces less dopamine, making you more dependent on your dopamine-replacement medication. Over time this leads to more and more instances where the medication is supposed to kick in, or supposed to last for several hours, but is less effective. 31

To manage these “off” periods, your doctor will first make sure you are taking your medication as prescribed — it’s important to follow your medication schedule since it can take time for the effects to fully kick in. You can make things worse by changing the times and dosages without a doctor’s approval. 25 Then, your doctor can start tinkering with your medication, perhaps having you take your levodopa more frequently, or adding a MAO-B inhibitor, COM-T inhibitor or dopamine agonist to try and smooth out the fluctuations of levodopa in your system. 31 However, if you’re trying these strategies and still not able to control or manage your motor symptoms, that’s when it may be time to talk about levodopa-carbidopa intestinal gel (discussed earlier) or deep brain stimulation surgery.

This whole process, from when you start taking medication to when you start considering surgery, can take 10 years or more. 31 Another option some experts suggest is to go for surgery earlier in your disease progression, like within the first three to five years, to potentially avoid having to deal with medication fluctuations and side effects.

Related: This story explains what it feels like to be “on.”


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Ver el vídeo: Este es el tiempo que tarda un cuerpo en descomponerse - curiosiando (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Jessie

    tema muy notable

  2. Gardataxe

    En mi opinión, admites el error. Escríbeme en PM.

  3. Juan

    La admirable idea

  4. Azizi

    Idea buena, está de acuerdo contigo.

  5. Thierry

    También estoy preocupado por esta pregunta. Dime por favor, ¿dónde puedo leer sobre esto?



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