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¿Las mutaciones evolutivas son espontáneas?

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Mi pregunta es si las mutaciones que conducen a la evolución ocurren por alguna fuerza ambiental o ocurren espontáneamente. He leído en genética que los rayos X, los rayos ultravioleta y los mutágenos químicos son las causas de la mutación, pero ¿cómo son responsables de las mutaciones evolutivas?


Las mutaciones ocurren espontáneamente porque todos los procesos moleculares son de naturaleza estocástica: la replicación del ADN es un proceso imperfecto. Sin embargo, ciertos factores externos pueden aumentar la probabilidad de que ocurra una mutación o incluso causar tipos específicos de mutaciones.

Tanto las mutaciones espontáneas como este tipo de mutación impulsada externamente contribuyen a la variabilidad genética que es la base de la evolución. Es suficiente que exista variación para que la evolución sea posible, sin importar el origen de esta variación. Los rayos X probablemente no son comunes en la naturaleza, pero hay muchos rayos ultravioleta en la superficie de la tierra, y probablemente existen mutágenos químicos que se forman sin la contribución humana.


La evolución, por definición, no es espontánea.

Tenga cuidado de no confundir "mutación" con "características nuevas o modificadas".

La mutación es solo una de las muchas causas de cambio de características entre generaciones; heredar rasgos de los padres es otra. Los cambios en la nutrición y la educación pueden provocar cambios en la estatura y el coeficiente intelectual en toda la población, sin basarse en una mutación. Todas estas cosas pueden conducir a nuevas características sin que haya ninguna mutación involucrada.

El término mutación cubre muchas cosas que pueden causar cambios visibles heredables y no heredables en las generaciones futuras.

Una mutación genética (a diferencia de una mutación del desarrollo en el útero, etc.) es un cambio en los genes. La mutación puede estar en una sección no funcional del genoma, por lo que puede no hacer nada. O puede hacer que la división celular falle y mate al niño. O puede hacer cualquier cosa en el medio.

Pero no lo es evolutivo. Ninguna mutación lo es, ya que las mutaciones son incidentes únicos.

Ahora, con el tiempo, las mutaciones genéticas favorables pueden seleccionarse y desarrollarse mediante otros mecanismos de cambio de características, hasta el punto en que todos lo tienen. Una vez más, esto no es instantáneo y se necesitarán muchas generaciones para difundirlo entre todos.


En cierto sentido, todas las mutaciones "conducen a la evolución". La composición genética de la población ha cambiado. Algunas mutaciones se vuelven "fijas", son persistentes en el acervo genético. Estás pensando en la evolución como progresiva, no lo es; es estadísticamente adaptativo.

¿Es el agotamiento de la melanina (piel pálida) una "evolución"? En lugares sombríos de latitudes altas, mejora la producción de vitamina D. En lugares cálidos de latitudes bajas aumenta la probabilidad de melanomas.


Evolución congelada. O no es así, señor Darwin. Adiós al gen egoísta.

Espontáneoy inducido Las mutaciones pueden diferenciarse según las causas de su formación. mutaciones inducidas Ya se demostró en la década de 1920, cuando se estudió por primera vez el efecto de las radiaciones sobre los organismos, desde entonces se ha demostrado que una gran cantidad de factores físicos y especialmente químicos pueden provocar la formación de mutaciones en los organismos. conocido por una gran cantidad de factores, es decir, el curso específico de la reacción química que conduce a la sustitución de un nucleótido por otro, a la inserción, deleción o fisión.

De hecho, la existencia de mutaciones espontáneas Algunos biólogos asumieron que todas las mutaciones son causadas por efectos externos, mutágenosSin embargo, gradualmente se demostró que existen algunas categorías de mutaciones que en realidad son espontáneas, siendo el ejemplo más típico las mutaciones que ocurren por inclusión del nucleótido incorrecto durante la replicación del ADN como consecuencia de transiciones estadísticamente aleatorias de bases individuales a formas estructurales menos comunes, es decir transiciones tautoméricas (Cox 1976). Las bases individuales están presentes en estas formas sólo por un corto tiempo (10 –5 –10 –4 s), después de lo cual regresan espontáneamente a la forma habitual (Fersht 1980). Las bases en las formas inusuales pueden formarse enlaces de hidrógeno con los nucleótidos incorrectos de modo que, durante la replicación, el nucleótido incorrecto se incluye en la cadena sintetizada con una cierta probabilidad distinta de cero. T pares con C (en lugar de con A) y la forma imino de C pares con A (en lugar de con GRAMO) (Fig. III.5).

Fig. III.5. Transiciones tautoméricas. Los tautómeros menos comunes de bases de purina y pirimidina se emparejan con bases diferentes que los tautómeros más comunes de las mismas bases.


Separación de fase líquido-líquido en la enfermedad

Simon Alberti y Dorothee Dormann
Vol. 53, 2019

Abstracto

Hemos logrado un rápido progreso en los últimos años en la identificación de las causas genéticas de muchas enfermedades humanas. Sin embargo, a pesar de este progreso reciente, nuestra comprensión mecanicista de estas enfermedades a menudo es incompleta. Este es un problema porque limita nuestro. Lee mas

Figura 1: El diagrama de fases representado se obtiene cambiando sistemáticamente dos condiciones (por ejemplo, concentración, sal, pH) y determinando las regiones en las que el sistema cambia de una fase monofásica.

Figura 2: Posibilidades teóricas de cómo los fenotipos de enfermedades pueden surgir de la separación de fases aberrante y la formación de condensado. Las enfermedades pueden surgir por alteraciones en el mecanismo de ensamblaje.

Figura 3: Evidencia de separación de fases perturbada y formación de condensado en neurodegeneración, cáncer y enfermedades infecciosas. En enfermedades neurodegenerativas, mutaciones o expansiones repetidas, anorma.


Investigadores de la UNM estudian mutaciones espontáneas con implicaciones en toda la biología

La profesora asociada de la UNM, Vaishali Katju, examina un nematodo transparente de vida libre como parte de su investigación sobre mutaciones espontáneas. Crédito: Vaishali Katju

Investigadores del Departamento de Biología de la Universidad de Nuevo México están estudiando la velocidad y los efectos de las mutaciones espontáneas en el estado físico, un área central de estudio en la evolución y la biología. La investigación, habilitada a través de una subvención de la National Science Foundation de tres años y $ 750,000 a través de la División de Biociencias Moleculares y Celulares, proporcionará a los investigadores una comprensión amplia y completa del proceso evolutivo con implicaciones en todo el campo de la biología, incluida la evolución de seres humanos complejos. enfermedades, bacterias y virus resistentes a los medicamentos y cánceres.

"La mayoría de las mutaciones son dañinas", dijo el profesor asociado de la UNM Vaishali Katju, quien es el investigador principal de la subvención. "Son la causa última de la mayoría de nuestras enfermedades hereditarias y, sin embargo, también proporcionan el forraje genético para el origen de la maravillosa diversidad de vida que observamos a nuestro alrededor. Sin mutaciones, no hay evolución. Antes de que la mutación resulte en diferencias entre especies, existen como variantes en las poblaciones. Para comprender la probabilidad de supervivencia y pérdida de estas variantes de las poblaciones, debemos comprender la distribución de las consecuencias que estas mutaciones tienen para la supervivencia y la fecundidad, a menudo denominadas aptitud en Biología evolucionaria."

La probabilidad de que una nueva mutación se transmita a las generaciones futuras depende de los efectos de la mutación sobre la aptitud. Pero el destino de las mutaciones también depende del tamaño de la población. En poblaciones muy pequeñas, los eventos fortuitos pueden hacer que se acumulen mutaciones dañinas en los genomas. Cuando el tamaño de la población es 1, la importancia del azar es grande y las mutaciones que reducen la aptitud se pueden acumular fácilmente. En poblaciones más grandes, la eficiencia de la selección natural para eliminar mutaciones perjudiciales de la población es mayor y se reduce la importancia de los eventos fortuitos para determinar qué mutaciones se acumulan. Los investigadores están utilizando estos principios para analizar el número y los tipos de mutaciones que se acumulan bajo diferentes fuerzas de la selección natural y el azar para ayudarlos a dilucidar la distribución de los efectos de aptitud de las mutaciones espontáneas.

Como parte del estudio, los investigadores crearon líneas de acumulación de mutaciones espontáneas (MA) utilizando Caenorhabditis elegans, una especie de nematodo transparente o lombriz intestinal de vida libre que vive alrededor de dos semanas y mide aproximadamente un milímetro de tamaño. Aunque estos gusanos son bastante pequeños, tienen casi tantos genes en sus genomas como los humanos. Las líneas MA evolucionaron en paralelo durante más de 400 generaciones consecutivas en tres tamaños de población diferentes (1, 10 y 100 individuos por generación).

La ventaja de utilizar un organismo modelo simple para estudios como estos se puede ver cuando los investigadores consideran que 400 generaciones de seres humanos abarcarían 8.000 años. El mantenimiento de las líneas MA en 1, 10 y 100 individuos permitió a los investigadores influir en el espectro de mutaciones que pueden acumularse en estas poblaciones. Cuando se asocia con la secuenciación de extremos emparejados de Illumina masivamente paralela y la hibridación genómica comparativa de matriz de oligonucleótidos (oaCGH), la investigación ofrece un marco sin precedentes que evalúa la interacción entre la mutación y la selección natural a escala de todo el genoma. En particular, los datos se utilizarán para hacer inferencias sobre las consecuencias de diferentes tipos de mutaciones en la aptitud.

"El tamaño de este conjunto de datos es el experimento más ambicioso de su tipo en cualquier especie eucariota", dijo Katju. "Con la poderosa secuenciación genómica actualmente en curso en la Universidad de Washington, las líneas experimentales permitirán una resolución sin precedentes en la identificación de diversas clases de mutación a escala genómica a nivel mitocondrial y nuclear, investigue sus tasas diferenciales de acumulación en diferentes tamaños de población e inferir la distribución de los efectos de aptitud para diversas clases de mutaciones ".

Además de ayudar a responder una pregunta fundamental en biología evolutiva, los resultados tienen implicaciones de gran alcance para campos aparentemente tan distantes como la salud y las enfermedades humanas y la biología de la conservación. "Muchas poblaciones en peligro de extinción no están en riesgo solo debido a la pérdida de hábitat y la invasión humana. Debido al pequeño tamaño de sus poblaciones, las mutaciones dañinas tienen una mayor probabilidad de reemplazar variantes genéticas valiosas en las poblaciones y esto, a su vez, puede erosionar su integridad genética. Esto, a su vez, puede acelerar la desaparición de muchas especies ", dijo Katju.

Además de los análisis moleculares, las poblaciones se analizarán a intervalos de tiempo regulares para cuantificar la tasa de deterioro de la aptitud en diferentes tamaños de población. Esto determinará hasta qué punto las poblaciones mantenidas en un tamaño mayor se amortiguan de la degradación mutacional.

C. elegans tiene muchos rasgos que son valiosos para estudios de evolución experimental como este, incluida la capacidad de autofecundarse y un tiempo de generación corto. Además, las poblaciones experimentales se pueden congelar y resucitar para análisis futuros adicionales. Esto permite descubrir cuándo ocurrieron mutaciones particulares.

"Una hipótesis con respecto a la evolución de las tasas de mutación es que los organismos con baja aptitud debido a mutaciones deletéreas mutarán con mayor frecuencia. La capacidad de resucitar y analizar generaciones pasadas se utilizará para probar esta hipótesis en particular", dijo Katju.

Con una descripción unificada de la evolución en los niveles genético y fenotípico, la investigación arrojará información significativa sobre el proceso evolutivo a múltiples escalas fundamentales: la base genética de la variación, la dinámica evolutiva de las mutaciones bajo las fuerzas de la selección natural y la deriva genética ( eventos fortuitos) y su variedad de efectos sobre la aptitud física.

"La interfaz de la evolución molecular con análisis de todo el genoma y datos fenotípicos tiene el potencial de producir importantes avances científicos", dijo Katju. Al capacitar a un becario postdoctoral, dos estudiantes graduados y estudiantes investigadores de pregrado en los fundamentos conceptuales y técnicos de estos subcampos, este proyecto contribuirá de manera significativa a desarrollar la experiencia interdisciplinaria en estas áreas.

Las actividades educativas y de divulgación adicionales, como seminarios públicos y paneles de discusión en los que participan el público en general y los estudiantes de secundaria locales, tendrán como objetivo fomentar el pensamiento y los conocimientos evolutivos dentro de un estado compuesto por una gran cantidad de minorías subrepresentadas.

Para ver el resumen, visite: Las consecuencias moleculares y de aptitud de la mutación espontánea.


Evolución adaptativa que requiere múltiples mutaciones espontáneas: mutaciones que involucran sustituciones de bases.

Un estudio anterior ha demostrado que se producen mutaciones adaptativas sin sentido en el operón trp de Escherichia coli. En este estudio se muestra que, en condiciones de selección intensa, una cepa que porta mutaciones sin sentido tanto en trpA como en trpB revierte a Trp + 10 (8) veces más frecuentemente de lo que se esperaría si las dos mutaciones fueran el resultado de eventos independientes. La comparación de las tasas de mutación única con la tasa de doble mutación y la información obtenida mediante la secuenciación del ADN de revertientes dobles muestran que ni nuestra comprensión clásica de los procesos de mutación espontánea ni los modelos existentes de mutaciones adaptativas pueden explicar todas las observaciones. A pesar de la falta actual de comprensión mecanicista, está claro que las mutaciones adaptativas pueden permitir fenotipos ventajosos que requieren la aparición de múltiples mutaciones y que aparecen con mucha más frecuencia de lo que cabría esperar.


Materiales y métodos

Sistemática e Historia Natural de las Cepas de Nematodos. Elegimos dos especies del género Caenorhabditis, C. elegans y C. briggsae, y la especie familiar Oscheius myriophila. Todos son hermafroditas androdioicos y la androdioecia parece haber evolucionado de forma independiente en estas tres especies (56). Los hermafroditas solo pueden cruzarse con machos (57), que son raros en cultivos de laboratorio de las tres especies (0,1% en la mayoría de las cepas de C. elegans). El tiempo de generación de las tres especies a 20 ° C es ~ 3,5 días y la fecundidad es similar en todas las especies.

C. elegans se divide en dos clados que están divididos por un nodo profundo (58). De un clado elegimos la cepa N2 del otro, elegimos la cepa PB306. Elegimos las cepas HK104 y PB800 de C. briggsae y las cepas EM435 y DF5020 de O. myriophila. C. briggsae y C. elegans se cree que divergieron hace al menos 50 millones de años (59), con Caenorhabditis y Oscheius habiendo divergido mucho antes. La información de recopilación de todas las cepas está disponible en el Centro de Genética de Caenorhabditis.

Acumulación de mutaciones. Los protocolos de MA se han descrito en detalle en la ref. 38. El principio es simple: se permite que muchas líneas replicadas de una población de cepas altamente endogámicas evolucionen en ausencia relativa de selección natural, lo que permite que se acumulen mutaciones deletéreas. Las poblaciones descendientes se comparan luego con la población de control ancestral. Si el efecto medio de las nuevas mutaciones no es cero, el fenotipo medio cambiará con el tiempo. Debido a que diferentes líneas acumulan diferentes mutaciones, la variación entre líneas aumentará con el tiempo, incluso si el efecto mutacional promedio tiende a cero. En diploides sexuales, el cambio en el fenotipo medio es el producto de la tasa de mutación gamética, U/ 2, donde U es la tasa de mutación genómica diploide y el efecto homocigoto promedio de una mutación, 2a (ref.19, pág.341). Con ciertas suposiciones (ver más abajo), el cambio por generación en el fenotipo medio (R metro) y el cambio por generación en el componente de varianza entre líneas (V B) se puede utilizar para calcular U y a.

Comenzamos por la endogamia de cada cepa durante seis generaciones mediante la autofecundación de un solo hermafrodita. Después de la sexta generación de endogamia, se permitió que las poblaciones se expandieran a un tamaño mayor y los gusanos se congelaron utilizando métodos estándar (57). Los gusanos congelados se descongelaron y se les permitió volver a expandirse a un gran tamaño de población. A partir de esta población de origen ancestral, se iniciaron 100 líneas replicadas de cada cepa a partir de un solo gusano en marzo de 2001. Todas las líneas se mantuvieron a 20 ° C en la misma incubadora y se propagaron transfiriendo un solo gusano inmaduro a intervalos de cuatro días. En cada transferencia, las tres generaciones anteriores se mantuvieron como copias de seguridad, la primera generación a 20 ° C y la segunda y la tercera a 10 ° C. Si un gusano no se reproducía, se reemplazaba con un solo gusano de la generación anterior. Si un gusano tardaba en reproducirse (huevos sin eclosionar o visiblemente grávidos), se mantenía durante el intervalo de cuatro días sin acudir a la copia de seguridad. Las líneas que se retuvieron tuvieron menos generaciones de reproducción que las que no se retuvieron. Nos referimos a GRAMO max como (tiempo total en días) / 4, el número máximo de generaciones que podría haber atravesado una línea. Las copias de seguridad generalmente se tomaron de la misma generación que el gusano muerto o desaparecido.

La probabilidad de fijación de una nueva mutación es función de su coeficiente de selección. s y el tamaño efectivo de la población norte mi mutaciones con un coeficiente de selección s & lt 1/4norte mi se espera que se acumulen a la tasa neutral (60). Con hermafroditas solteros, norte mi = 1, por lo que las mutaciones que reducen la aptitud en & lt25% serán invisibles para la selección.

Ensayos de fitness. La aptitud se evaluó dos veces, en GRAMO max = 100 generaciones (G100) y nuevamente en GRAMO max = 200 generaciones (G200) ambos ensayos se realizaron en dos bloques. El protocolo para evaluar la aptitud sigue el de Vassilieva y Lynch (38, 39). Describimos el ensayo para G100, el ensayo G200 fue similar, excepto como se indica. La cría de gusanos (por ejemplo, condiciones de incubadora y placas sembradas) fue como en la fase MA del experimento. En G100, se congelaron todas las líneas MA supervivientes. Al comienzo del primer bloque, se descongelaron 34 líneas MA elegidas al azar de cada cepa (excepto O. myriophila EM435, de las cuales muchas líneas MA no sobrevivieron a la congelación). De manera similar, se descongeló una muestra de la población de control y se eligieron 20 gusanos para comenzar a replicar las líneas y se les permitió reproducirse. De cada una de las 34 MA y 20 líneas de control, se iniciaron 5 réplicas a partir de un solo gusano y se transfirieron por descenso de un solo gusano durante tres generaciones (P1-P3). A las placas se les asignó un número aleatorio y, después de la primera generación, se identificaron solo por el número aleatorio y se manipularon en orden numérico aleatorio. Si un gusano no se reproducía en la generación P1 o P2, comenzamos la placa nuevamente en la generación anterior. Se recogió una única descendencia recién nacida (etiquetada como R1) de cada progenitor P3 y se colocó en una placa nueva. En el tercer día de vida de un gusano R1, se retiró y se colocó en una placa con semillas frescas y se transfirió a una placa nueva diariamente durante los siguientes tres días. La placa de la que se extrajo el gusano R1 se incubó durante la noche a 20 ° C para permitir que los huevos eclosionen y luego se almacenaron a 4 ° C para el recuento posterior. En la mayoría de los casos, la reproducción después del tercer día de reproducción fue insignificante. Una vez finalizado el ensayo, las placas se tiñeron con azul de toluidina al 0,075% y los gusanos se contaron bajo un microscopio de disección con un aumento de × 20.

El protocolo para el segundo bloque de ensayo G100 fue el mismo que para el primer bloque, excepto que usamos 15 líneas de control por cepa en lugar de 20, no reemplazamos gusanos que no se reprodujeron y se incluyó la cepa EM435. Usamos un conjunto diferente de líneas MA en el bloque 2 que en el bloque 1 (por ejemplo, las líneas MA 1–34 en el bloque 1 y las líneas MA 35–67 en el bloque 2). Por lo tanto, para cada cepa / grupo de tratamiento, la "línea" se anida dentro del bloque en lugar de cruzarse con el bloque.

El ensayo G200 fue idéntico al bloque 1 del ensayo G100 excepto que se incluyó EM435. Intentamos usar las mismas líneas en el ensayo G200 que usamos en G100. Algunas líneas se extinguieron entre G100 y G200 y varias líneas utilizadas en G100 no se descongelaron en G200, por lo que los conjuntos de líneas fueron en su mayoría, pero no completamente, congruentes en los dos ensayos (consulte la Tabla 2, que se publica como información de apoyo en el PNAS sitio web).

Análisis de los datos. Las réplicas que llegaron a la generación R1 se calificaron como "presentes" en el ensayo. Se dijo que los individuos que estaban presentes y que produjeron descendencia "sobrevivieron". La "productividad" se calculó como la reproducción de por vida de todos los gusanos que sobrevivieron. Aptitud total () se calculó como la reproducción de por vida de todos los gusanos presentes en R1. Reportamos resultados para Los resultados de Productividad fueron muy similares y están disponibles en la Tabla 3, que se publica como información de respaldo en el sitio web de PNAS.

Para una especie y cepa dadas, cada observación se formuló como un modelo mixto como en la ref. 41. Para el ta generaciónt = 0, 100 o 200), el Ith MA línea, y jla observación de esa línea, el modelo es ytij = R metro × t + efecto bloque + m I + error tij. Los efectos aleatorios asociados con la Ith MA línea, m I, se supone que tienen una distribución normal. Las tres generaciones de datos para una especie y cepa dadas se tratan como tres rasgos separados en un análisis de componentes de varianza de máxima verosimilitud multivariante donde las covarianzas de error son cero al igual que las varianzas mutacionales y covarianzas asociadas con la generación 0 (las líneas de control) (41) . Se espera que la covarianza (mutacional) entre las generaciones 100 y 200 sea igual a la varianza mutacional de la generación 100 (61), aunque estos parámetros no están limitados a ser iguales (Tablas 4 y 5, que se publican como información de apoyo en la web de PNAS sitio). En ningún caso la varianza entre líneas de la generación 0 difirió significativamente de cero (datos no mostrados). El cambio por generación en el valor medio del rasgo (R metro) se estimó dentro del análisis como el coeficiente de regresión lineal generalizada del valor del rasgo en el número de generación. El aumento por generación en la varianza entre líneas (V B) se estimó en 2V METRO, dónde V METRO es la entrada por generación de la variación genética de nuevas mutaciones (41).

También informamos el cambio por generación en la media escalada como una fracción de la media de control ΔMETRO = R metro/z 0. Para determinar los límites de confianza en ΔM, se calcularon las medias de bootstrap para cada tratamiento (MA y control) para cada bloque de ensayo en cada generación (100 y 200) volviendo a muestrear las líneas dentro de cada bloque con reemplazo, calculando la media del bloque y tomando la media de la dos bloques como una pseudoestimación del tratamiento significan una pseudoestimación de ΔMETRO luego se calculó como ( 0 t)/tz̄ 0. El protocolo de remuestreo tiene en cuenta la variación tanto dentro como entre bloques dentro de un ensayo. Se generaron mil pseudo-valores de ΔM, la desviación estándar de la distribución de bootstrap es un error estándar aproximado (62).

Las hipótesis se probaron utilizando pruebas de razón de verosimilitud. Primero probamos la hipótesis de que R metro no difirió entre todas las cepas. Luego probamos las hipótesis de que R metro no difirió entre especies y entre cepas dentro de cada especie. Para realizar esta prueba, obtuvimos el perfil de la función de verosimilitud bajo la hipótesis nula de igual R metro calculando la probabilidad logarítmica para cada cepa en un determinado R metro y sumando estos valores sobre las cepas (independientes). Este proceso se repitió durante R metro valores que van de 0 a –0,5 en incrementos de 0,01. El máximo de este perfil de probabilidad se tomó como la probabilidad logarítmica de H0. Para obtener el máximo de probabilidad bajo la hipótesis alternativa de Rmetro a diferencia de las cepas, sumamos la probabilidad máxima para los análisis independientes de cepa única sin restricciones. Para calcular el reportado PAG para las comparaciones entre cepas, la probabilidad máxima del perfil (hipótesis nula) se comparó con la suma de los MLE separados (hipótesis alternativa), y el doble de esta diferencia se comparó con el χ 2 (norte) distribución, donde norte es uno menos que el número de conjuntos de datos que se suman para la comparación, (norte = 5 para probar la hipótesis de que R metro no difirió entre todas las cepas y norte = 1 para probar si R metro no difiere dentro de una especie). Los intervalos de confianza del 95% para conjuntos de datos separados son los intervalos en los perfiles de probabilidad de cepa única donde la diferencia entre la probabilidad y el máximo es & lt1.95.

Tasa y efecto promedio de nuevas mutaciones. La tasa de mutación genómica diploide, U min, y el efecto promedio de una nueva mutación, a max, se calcularon para cada cepa utilizando el método de Bateman (63) y Mukai (14) (ver ref. 19, págs. 341–343). Una estimación de límite inferior de la tasa de mutación genómica es y una estimación de límite superior del efecto promedio de una nueva mutación es lo que dividimos por el fenotipo medio de control z 0 (la media de las estimaciones G100 y G200 de la media de control) para expresar el efecto medio como una reducción proporcional del fenotipo medio. Se espera que los homocigotos tengan una aptitud media reducida en 2a y heterocigotos por 2ah, dónde h es la dominancia promedio y h = 0,5 denota aditividad (19). Los errores estándar aproximados se calcularon utilizando el método Delta (19, 38) y los errores estándar para R metro y V B. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 3.

El método de Bateman-Mukai depende de la suposición poco realista de que los efectos mutacionales son constantes; el grado en el que se viola influirá en la extensión del sesgo en las estimaciones de U y a. La covarianza muestral entre U min y a max es negativo, lo cual es intuitivamente obvio porque el cambio en la media del rasgo es simplemente el número de mutaciones multiplicado por su efecto promedio. Subestimar el número de mutaciones (U) significa que sus efectos (a) debe ser exagerado o viceversa. La covarianza de muestreo negativa entre la tasa de mutación y el efecto no se limita al método de Bateman-Mukai, sino que es una propiedad inherente del ejercicio. Los métodos de probabilidad (10, 37, 39) adolecen de la misma limitación, aunque no es necesario que tengan un sesgo direccional.


Discusión

El origen y mantenimiento de la variación de rasgos cuantitativos son problemas fundamentales en la biología evolutiva y tienen profundas implicaciones en la agricultura y la medicina, donde la mayoría de los rasgos relevantes desde el punto de vista económico y médico son de naturaleza cuantitativa. Las mutaciones son la fuente última de variación genética, pero son raras y se eliminan constantemente por la selección natural y la deriva genética. La propiedad purificadora tanto de la selección como de la deriva de las mutaciones hace que sea especialmente difícil estudiar las características de las mutaciones espontáneas en poblaciones naturales porque es difícil atribuir un patrón mutacional a cualquiera de estas fuerzas evolutivas. En este estudio, combinamos el diseño clásico de acumulación de mutaciones, en el que sujetos líneas endogámicas de Drosophila melanogaster a los cuellos de botella genéticos durante muchas generaciones, con tecnologías modernas de alto rendimiento. Esto nos permitió separar en gran medida los efectos de la deriva genética de los efectos combinados de la selección y la deriva, una ventaja clave que no es posible a partir de observaciones solo en poblaciones naturales.

Nuestras estimaciones de las tasas de mutación podrían estar sesgadas hacia arriba o hacia abajo, dependiendo de la aptitud inicial de la línea endogámica. Por un lado, en estas líneas no se acumularían mutaciones letales y altamente deletéreas. Por otro lado, las mutaciones beneficiosas se fijan con una probabilidad mayor que la probabilidad neutra asumida. Aunque las mutaciones espontáneas ocurrieron a una tasa relativamente baja de 6,60 × 10 –9 en promedio sobre los autosomas y el X cromosoma, reponían la variación genética a una tasa significativa para la expresión génica (tasa promediada por sexo = 0,65 × 10 –3 V e por generación) y rasgos del organismo (tasa promedio por sexo = 1,36 × 10 –3 V e por generación). Nuestras estimaciones de h m 2 para los rasgos de expresión génica fueron más altas que las observadas en estudios anteriores (Rifkin et al., 2005), posiblemente debido a una variación técnica más pequeña y, por lo tanto, a un V e más pequeño en este estudio. Aunque las líneas MA se derivaron de la misma línea progenitora y se criaron en condiciones homogéneas, las tasas de mutación entre las líneas MA variaron significativamente. Esto implica que los factores no genéticos afectan la mutagénesis y / o que algunas mutaciones espontáneas afectan por sí mismas a la tasa de mutación, esto último es menos plausible porque tales mutaciones deben ocurrir temprano en muchas líneas para tener un efecto pronunciado. Las líneas MA acumularon un amplio espectro funcional de mutaciones espontáneas, incluida una fracción significativa de mutaciones de alto impacto que de otro modo probablemente serían eliminadas por selección natural. El número relativamente pequeño de mutaciones y el gran número de genes con una variación mutacional significativa en la expresión implica efectos pleiotrópicos generalizados por nuevas mutaciones. Los rasgos de expresión génica a menudo forman módulos de coexpresión (Ayroles et al., 2009) y, por lo tanto, las mutaciones que influyen directamente en la expresión de un pequeño número de loci pueden causar trans efectos en un número mucho mayor de genes. Tomando esta visión en red de los rasgos de expresión génica, cualquier selección no actuará sobre los rasgos individuales, sino más bien sobre los efectos combinados de todos los rasgos. De acuerdo con esta noción, encontramos una selección más fuerte de genes que causarían trans efectos pleiotrópicos como factores de transcripción (archivo suplementario 1G).

Debido a la escala del experimento y la gran cantidad de líneas MA necesarias para estimar con precisión la varianza mutacional, elegimos un diseño experimental que se centró en una sola cepa endogámica para derivar un número relativamente grande de líneas MA. Este diseño, sin embargo, no nos permite inferir los efectos del trasfondo genético sobre las tasas de mutación e introducción de variación genética. Existe evidencia limitada de una variación genética genuina para la tasa de mutación. Sin embargo, esto se debe principalmente a limitaciones técnicas porque la tasa de mutación es sensible a factores ambientales y fisiológicos que no se pueden controlar fácilmente y es prohibitivo recolectar datos genéticos sobre tasas de mutación en poblaciones naturales. Los efectos del trasfondo genético se pueden estudiar con un diseño modificado utilizando el DGRP mediante la derivación de líneas MA de múltiples cepas endogámicas genéticamente diversas y entornos de control. Debido a la gran proximidad de las tasas de mutación en este estudio y en estudios anteriores de la misma especie, es probable que las conclusiones extraídas en este estudio se mantengan a través de antecedentes genéticos, especialmente dada la magnitud de la aparente selección estabilizadora, que es poco probable que sea atribuible a factores genéticos. factores únicos de la línea ancestral.

Es muy posible que las tasas de mutación sean diferentes en condiciones endogámicas que en poblaciones naturales, lo que tiene importantes consecuencias teóricas (Agrawal, 2002). Si bien no pudimos excluir formalmente la posibilidad, la varianza mutacional que observamos en las líneas MA parece ser demasiado grande (en unos pocos órdenes de magnitud) para ser explicada únicamente por tasas elevadas de mutación en condiciones estresantes.

La cuestión de por qué la variación genética de los rasgos cuantitativos se segrega a niveles apreciables en las poblaciones naturales a pesar de la tendencia de la deriva genética y la selección direccional y estabilizadora a erosionarla sigue siendo un enigma sin resolver. Nuestros datos rechazan inequívocamente la mutación neutra - modelo de equilibrio de deriva aleatoria para el mantenimiento de la variación genética cuantitativa (Lynch y Hill, 1986). La magnitud observada de la variación segregante es mucho menor que la predicha bajo este modelo dadas nuestras estimaciones del tamaño de la población en la naturaleza y la variación mutacional. Therefore, we inferred that a form of stabilizing selection on a large fraction of gene expression as well as organismal traits constrains naturally occurring genetic variation, consistent with earlier studies using a similar analysis in C. elegans (Denver et al., 2005) and inter-specific variation in Drosophila (Rifkin et al., 2005).

Theoretical models of maintenance of quantitative genetic variation by mutation – stabilizing selection balance assume either direct stabilizing selection on each trait or stabilizing selection as a deleterious pleiotropic side-effect of new mutations on fitness (Johnson and Barton, 2005). The former class of model has different quantitative predictions depending on the relative magnitude of mutation and selection. The house-of-cards approximation holds when mutation rates are low, mutational effects are large, and selection is strong (Turelli, 1984) while the Gaussian approximation holds under conditions of weak stabilizing selection, high mutation rates and small mutational effects (Lande, 1975). Our observations of low mutation rates and mutational effects that are much larger than standing DNA polymorphisms favor the former parameterization. Under this model, V g = 4 n μ V s , where n is the number of loci potentially affecting the trait, μ is the mutation rate, and V s represents the strength of stabilizing selection (Turelli, 1984). Assuming strong direct stabilizing selection (e.g. V s = 20 V e ), high heritabilities (e.g. V g = V e ) and our estimated mutation rate ( μ = 6.60 × 10 − 9 ), then n = 1.9 × 10 6 , which seems implausibly large given the total size of the D. melanogaster euchromatic genome of approximately 1.2 × 10 8 .

Under simple pleiotropic models of apparent stabilizing selection (all mutations are equally deleterious and have a reduction of heterozygous fitness of s, and the strength of selection is strong (

10 –2 ) against new mutations) the equilibrium genetic variance is V g = V m / s and s = V m / V g . On average, our estimate of V m / V g had a median 1.94 × 10 –3 for organismal traits and 1.82 × 10 –3 for gene expression traits. Thus, while we detect apparent stabilizing selection on quantitative traits, it is too weak by an order of magnitude for the majority of genes and quantitative traits to be consistent with observed selection against heterozygous effects of new mutations (Mukai et al., 1972 Mackay et al., 1992). Alternatively, the rate of generation of new mutations is too weak a force to counter strong apparent stabilizing selection, which removes variation faster than it is generated.

Our estimates of μ , V m and V g do not alter the conclusion that simple mutation – stabilizing selection models for either direct or apparent stabilizing selection cannot maintain the observed amounts of segregating genetic variation with the observed mutational input and strong selection: the mutational variance is too low and/or the standing genetic variance is too high (Turelli, 1985 Hill and Keightley, 1988 Barton and Turelli, 1989 Zhang et al., 2002 Turelli and Barton, 2004). It is possible that stabilizing selection in nature is weaker than assumed (Kingsolver et al., 2001 Kingsolver and Diamond, 2011), and other mechanisms such as balancing selection, fluctuating allelic effects in the face of temporally and spatially varying environments, canalization of mutational effects, and a combination of direct and apparent stabilizing selection all contribute (Barton, 1990 Zhang et al., 2002 Turelli and Barton, 2004 Zhang and Hill, 2005). Ultimately, artificially introducing individual mutations or combinations of mutations and assessing their effects, which is now feasible, will be needed to understand the balance between mutations and selection in maintaining segregating genetic variation for quantitative traits.


Spontaneous Thought is to Genetic Mutation as Learning is to Evolution

Sit back and recall your days in an elementary school classroom. There was an array of different types of students: the quiet and the loud, the motionless and the energetic, and those that fell everywhere in between. It was useful during discussion periods, like when acting out “The Three Little Pigs” or talking about how volcanoes work, to have classmates interject with spontaneous ideas and thoughts that would get the conversation moving in a different, but useful, direction.

On that same train of thought, too much spontaneity could be distracting and it could even get you put in the hallway or sent to the principal—if you couldn’t focus on the goal of the activity or were bothersome to your classmates.

And spontaneity was not just a role for students—there was nothing better than a teacher randomly deciding to deviate from the pre-planned, cookie cutter assignment that every other classroom was doing, and instead going outside to observe nature, or having free time to read or write or draw. The students weren’t allowed to run around or goof off, but they were given a little more independence and the room to daydream or think outside of what was expected. As a result, students often seemed more engaged in activities later, excited and focused. (Why do you think kids necesitar recess?)

Brainstorming, or braindraining, was another activity that engaged spontaneity and stream of consciousness thinking. Asked to call out ideas for a problem or to throw out free associations to a word or image, a classroom could rapidly propagate new ideas and solutions to use constructively.

And that’s an important part of spontaneity in the classroom.

There is a very marked difference between a little bit of mind wandering and a classroom full of uncontrolled, absentminded children.

Beyond directing thought towards a curriculum goal, controlling students’ daydreaming often came down to the difference between a manageable classroom and a room full of hyperactive 2nd graders.

That said, as we’ll see, there are a lot of benefits and advantages to engaging in spontaneous thought.

A lot of teachers and professors instruct their students to reflejar en o diario their thoughts concerning a particular lesson—as we often do on Serendip after class. Coming from a high school where reflecting always seemed like busywork, one might be disinclined to really engage in thinking about what one was taught. But this is in error, at least according to “The role of spontaneous thought in human cognition” (Christoff et al). Thinking about what one has done, daydreaming or “mind-wandering” can actually help with recall. Reflection helps consolidate and solidify information because of the way that the brain functions while no focusing on a task at hand. When individuals are asked to “rest” and “do nothing,” more areas of the temporal lobe region, like the hippocampus, are recruited. The temporal lobes are related to long-term memory phenomena, episodic and semantic memory, and their recruitment during rest reflects spontaneous memory retrieval and encoding. Basically, the more you let your mind wander, the more your brain spontaneously records and converts memories of what you have done or experienced.

Christoff et al. suggests a continuum of types of thought: on one end, spontaneous thought and, at the other, goal-directed thought. Spontaneous thought generally involves the medial prefrontal cortex as well as the temporal lobes of the brain, whereas goal-directed thought involves the region known as the dorsolateral prefrontal cortex. Interestingly, it has been shown in jazz musicians that, during improvisation, the medial prefrontal cortex shows increased activity (spontaneous thought) while the dorsolateral region shows less activity and is in some ways inhibited (goal-oriented and planned thought) (Johns Hopkins).

And while it might seem easy to align individuals with one type of thought as opposed to the other, it is more likely that good learners engage in both goal-directed y spontaneous thought, convergente y divergente thinking, since lots of idea-forming exercises (like brainstorming as many different uses for a brick as possible) involve not only idea generation (spontaneous) but evaluative functions (goal-directed) that determine the appropriateness and novelty of each idea. This would involve a cycling between the two types of thought, or a sliding along the continuum, which involves more prefrontal cortex recruitment.

Likewise, creative thought that involves less prefrontal recruitment includes “flow experience,” which is characterized by the performance of a task seemingly without effort but to the best of one’s ability (Christoff et al. 11). This still involves, at least at the end, some engagement with goal-oriented thinking: first, a generative stage relying on the generation of novelty and access to remote semantic associations, (linked to “default” and memory regions) and second, evaluative aspects—essentially, generating ideas and applying them to a problem or task.

Spontaneous thought has been shown to have a number of cognitive benefits, ranging from improved relational memory to broadening and enriching the outcome of the thinking process. Insight is considered to occur spontaneously following a period of off-line processing, or mind wandering, and the frequency of daydreaming has been correlated with a subject’s creativity (Christoff et al. 21).

Similarly, mind wandering and spontaneous thought has been shown to be an effective form of emotional regulation: subjects insulted by an experimenter and then allowed to fantasize reported lower anger levels than subjects insulted but not allowed to fantasize. It’s the “count to ten” rule, where one waits before reacting to a situation.

Spontaneous thought also aids most dramatically in complex decision-making. Creative, divergent thinking allows us to draw connections between memories and concepts, broadens attentional focus to include larger amount of information, and processes the assigning of motivation value to experiences (Christoff et al. 26).

Spontaneous thought is not only a good thing, but a very necessary thing, giving us a sense of self. The integration of isolated episodic memory helps create a cohesive autobiographical narrative, our cuentista, making sense of our experiences.

There is a point where spontaneity stops being productive or useful in a classroom and crosses over to being disruptive. Likewise, there is a level in which spontaneity in the brain is, at best, distracting and, at worst, debilitating. While Christoff et al. extols the benefits of mind-wandering “despite its reputation for uselessness,” daydreaming and other creative, spontaneous thought processes are ineffective without goal-oriented thinking to direct them to a problem. What is the point of generating ideas if they are not applied? It’s like spinning one’s wheels without getting anywhere—but that doesn’t mean that the movement of ideas has to be dirigido or have a specific destination en mente. Rather, simply applying these spontaneous and creative thoughts to problems will create a path for thought to continue moving.

Think of it in terms of mutation and evolution.

Spontaneous thought is analogous to genetic mutation. It could be good and it could be bad. Too many mutations can stop an organism from functioning efficiently. Not enough mutations keep it stagnant and can keep the organism from adapting effectively. But useful mutations that allow the organism to adapt to its environment in new and practical ways are more than “good,” they are necesario for survival.

Likewise, spontaneous thought—in the brain or in the classroom—is necessary for new ideas and new directions. But too much or too little is detrimental to the functioning or adaption of a learner or of a classroom environment.

Remember that kid who was always in his own world? Too much daydreaming = bad.

Or how about that kid who could only give the answer out of the textbook and couldn’t say anything original? Not enough daydreaming = bad.

And evolution is not directed. It does not have a destination in mind. It just builds on adaption after adaption, moving but never with a perceptible target.

It might be more problematic in a classroom, with curriculum guidelines and standardized tests, but at least on the individual learner level, one can make “progress” through the cycling of spontaneous and goal-directed thought without being told what or how to think.

Christoff et al. "The role of spontaneous thought in human cognition." To appear in: Neuroscience of Decision Making. http://www.christofflab.ca/pdfs/spontaneous_thought_chapter_2007.pdf

Johns Hopkins. "This is Your Brain on Jazz: Researchers Use MRI to Study Spontaneity, Creativity." http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/this_is_your_brain_on_jazz_researchers_use_mri_to_study_spontaneity_creativity


Step 1: What Exactly Is Being Estimated from Human Pedigrees?

Human pedigree studies have relied primarily on blood samples from trios by identifying mutations present in

50% of reads in the child but absent in both parents. A mutation rate is obtained by dividing the count of mutations by the number of base pairs for which there was complete power to identify de novo mutations or, equivalently, dividing it by the genome length, adjusting for power at a typical position in the genome (assuming mutation rates in inaccessible regions of the genome are similar to those in surveyed regions).

Because the mutation rate is so low (

10 −8 per bp per generation), it is challenging to reliably identify de novo mutations using current sequencing technologies, given the presence of cryptic copy number variation, alignment uncertainty, and other confounders [60,61]. Detection pipelines, therefore, have high false discovery rates, and a stringent set of filters on sequence complexity, read depth, and allelic balance of the reads has to be applied to weed out spurious mutations [62]. This aggressive filtering process substantially increases specificity but decreases the number of sites at which mutations can be detected, so the false negative rate has to be carefully assessed for any given set of filters.

An additional complication is “mosaicism,” that is, the presence of two or more genotypes in a given population of cells. When calculating the mutation rate per generation, any mutation accumulated in a germline cycle from zygote to zygote should be included regardless of the stage at which it occurred (Fig 2, solid stars). The difficulty is that neither the parents nor the offspring are sampled as zygotes instead, blood samples are used. In these somatic samples, some of the mutations detected will have arisen during the development process of the child and should not be counted towards germline mutations in the parents (Fig 2 hollow stars [63]). Moreover, when multiple reads support the alternative allele in the blood of the parent, it is unclear whether the mutation is mosaic and present at high frequency or truly constitutional (i.e., heterozygous in all cells). Standard filtering process requires there to be a balanced number of reads carrying both alleles in the child and no (or very few) reads with the alternative allele in both parents. These criteria will lead to the inclusion of some postzygotic mutations that arose in the child (in germline and/or soma) and the exclusion of a fraction of true germline mutations in the parents (especially those that arose in early development stages) (Fig 2).

For simplicity, we show only mutations that arose in the father and one offspring (child 1). Stars represent mutations that originate in different stages of embryogenesis and gametogenesis of the father and the offspring solid stars are mutations that arise in the father, and hollow stars are those that occur in the offspring. Shown below each individual are the expected frequencies of the labeled mutations in his or her blood sample. Red, brown, and green stars are heritable and should be included in an estimate of germline mutation rates, whereas blue stars are somatic mutations present only in blood samples, which should be excluded. The detection of mutations that are mosaic in both soma and germline strongly suggests that, in the cell lineage tree of human development, soma and germline are not reciprocally monophyletic [46,64]. The standard pipelines require allelic balance in the child and no (or very low) read depths in the parents, leading to inclusion of some postzygotic mutations in the child and exclusion of a fraction of germline mutations in the parents. The two effects partially balance, so the overall mutation rate is unlikely to be greatly biased. However, there is a tendency to detect child-specific mutations and to miss ones shared among siblings. As a consequence, the mutation rates during early development are likely underestimated, with potentially important practical implications for predictions of recurrence risk of diseases caused by de novo mutations.

Given the current de novo mutation detection pipelines, the presence of mosaicism therefore leads to two complications: (1) it may lead to a systematic bias in the estimate of the germline mutation rate per generation, and (2) it may distort estimates of per cell division mutation rates in different stages of germline development due to misassignment of the detected mutations to different stages. Current evidence suggests that the first concern is a minor one, both because false negatives and positives are expected to balance each other out to some extent, and because, in practice, similar estimates are obtained when considering transmissions in trio studies and when analyzing autozygous segments that descend from a common ancestor multiple generations back (i.e., in which mutations that arose in two or more complete germline cycles are captured) (Table 1) [42,65]. Nonetheless, the current filtering criteria will lead to an underestimate of mosaicism levels and could cloud our understanding of the germline mutational process, impacting the accuracy of predictions about the recurrence risk of diseases caused by de novo mutations (see Fig 2) [46,66,67].

In addition to these technical considerations, there are conceptual subtleties in interpreting the mutation rate estimates from pedigree studies. As expected a priori and from earlier studies of disease incidences in children [27,68], all large pedigree studies published to date have reported an effect of the age of the father on the total number of de novo mutations inherited by a child (Table 1). Moreover, the increase in the total number of mutations is well approximated by a line [15] (a phenomenon distinct from the few well-studied mutations, such as fibroblast growth factor receptor 2, which occur during spermatogonial stem cell divisions and lead to clonal expansions, and for which the increase in frequency with paternal age is closer to exponential [69–71]). Because spermatogenesis occurs continuously after the onset of puberty, the number of replication-driven mutations inherited by a child is expected to depend on paternal age—more precisely, on the age at which the father enters puberty, his rate of spermatogonial stem cell divisions, and age at reproduction [25,72]. Therefore, the observation that the number of mutations increases linearly with paternal age is consistent with a fixed rate of cell division after puberty and a constant rate of mutation per cell division during spermatogenesis. In contrast, oocytogenesis is completed by the birth of the future mother, so the number of replication-driven mutations inherited by an offspring should be independent of maternal age [73]. For the subset of mutations that do not stem from mistakes during replication—mutations that arise from DNA damage and are poorly repaired, for example—there may be a dependence on maternal age as well, if damage accumulates in oocytes [74]. Interestingly, recent studies report that a maternal age effect is also present, potentially supporting the existence of a nonreplicative source of germline mutations [48,49,75]. In any case, what is clear is that the number of de novo mutations in a child is a function of the age of the father at conception and, to a lesser extent, that of the mother, so values obtained from pedigree studies are estimates of mutation rate at given mean paternal (and maternal) ages of the sampled families.

Another complication is that distinct types of mutations may differ in their accrual rates with age, depending on their sources and repair rates over ontogenesis [74,76]. For instance, transitions at methylated CG dinucleotides (CpG) sites are thought to occur primarily by spontaneous deamination beyond this example, the DNA molecule is known to be subject to a large number of chemical assaults from normal cellular metabolism and additional environmental agents [77,78]. Although the relative contribution of germline mutations from different sources is unclear, their accrual rates with parental age are unlikely to be identical [49]. Therefore, the mutation rate estimated from pedigree studies is the composite of distinct mutational processes that have distinct dependencies on age and sex [49], making the time-dependency of the overall mutation rate harder to interpret (Fig 1).

With these considerations in mind, what have we learned to date? All large-scale pedigree studies report similar mutation rates per generation, a strong male bias in mutation, and a paternal age effect. On closer inspection, however, their parameter estimates are not consistent. To illustrate this point, we report the estimated mutation rate at paternal age of 30 years, which differs by as much as 40% across studies (Table 1). Given the relatively small sample sizes, some uncertainty is expected from sampling error alone. However, differences in sequencing technology, coverage depth, and choice of filters are also likely to be playing a role. As one illustration, the fraction of mutations that involve transitions from CpG sites differs significantly among studies, from 11% to >20% (chi-square test, pag < 10 −8 , considering studies with a sample size of at least 5). Although biological differences cannot be ruled out, at least some of this variation appears to be due to whether the studies excluded mutations present in dbSNP [79] (because the authors reasoned that a sequencing error is a more likely explanation than a recurrent mutation). As databases become larger, this step increasingly leads to the exclusion of true mutations [80], with a disproportionate effect on CpG transitions, which are more mutable [45].

Among studies, there is also 3-fold variation in the estimated strength of the paternal age effect (Table 1), which remains significant after accounting for the fraction of the genome surveyed for mutation (Fig 3). In principle, differences in the paternal age effect among studies could reflect true biological differences. For instance, a recent study of three larger pedigree families reported that the fathers differed markedly in their paternal age effects (Fig 3) [46]. If, indeed, fathers differ in the strength of their paternal age effect, then when a single line is fit to data from their offspring, the resulting slope could differ, possibly substantially, from the average slope [25,74]. As the sample size increases, however, the estimated strength of paternal age effect should approach the population mean value, so the observed differences across large studies remain unexplained.



Comentarios:

  1. Philemon

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