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¿Qué determina la vía de una señal neurológica?

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Mi pregunta es sobre las señales neurológicas. En nuestro cuerpo, cuando se genera una señal, por ejemplo, una señal auditiva de las células ciliadas, atraviesa muchas neuronas y pasa muchas sinapsis. Me pregunto cómo no pierde su camino correcto y elige el camino correcto hacia la corteza auditiva. Quiero decir, ¿cuáles son las características de una señal neurológica que la muestra de la manera correcta?

En otras palabras, ¿cómo se puede crear una señal neurológica y enviarla a través de una cadena de neuronas al cerebro, cómo puede 'saber' cuando entra en una sinapsis contactando múltiples neuronas cuál es la correcta para atravesarla?


Respuesta corta
Las señales neuronales no eligen adónde ir ni llevan banderas de enrutamiento de algún tipo para guiarlas. En cambio, las señales neuronales son guiadas por cableado duro del sistema nervioso.

Fondo
Las señales neuronales (potenciales de acción) siguen básicamente un camino unidireccional. Cuando encuentran una encrucijada, los potenciales de acción simplemente se propagan a todas esas alternativas. Los efectos externos de las neuronas, hormonas o fármacos pueden alterar estas señales, por ejemplo inhibiendo la formación o propagación del potencial de acción.

Para tomar el ejemplo del sistema auditivo (Fig.1):


Fig. 1. Sistema auditivo. Fuente: Universidad de Nueva York.

Uno puede ver fácilmente que la señal de las células ciliadas se dirige al nervio auditivo al núcleo coclear, de allí al colículos en el tronco del encéfalo y más allá de la corteza auditiva a través de la geniculado medial. Básicamente, esta es una ruta sencilla y de un solo sentido.

Sin embargo, hay complejidad en el sistema. Por ejemplo, las fibras del nervio auditivo se bifurcan al entrar en el núcleo coclear y hacen sinapsis en varios tipos de neuronas morfológicamente diferentes. Cada uno de los últimos envía su axón fuera del núcleo coclear con un patrón de proyección distintivo que da lugar a una mayor divergencia. Específicamente, algunas neuronas del núcleo coclear se proyectan directamente al colículo inferior, mientras que otros se proyectan a varias divisiones del complejo olivar superior y núcleos de la lemnisco lateral, que a su vez proyectan al colículo inferior (Irvine, 1992).

Pero incluso en esta complejidad, la divergencia se genera básicamente por simples bifurcaciones. Un potencial de acción que alcanza tal unión por defecto simplemente da lugar a dos señales paralelas; no hay elección involucrada. La regulación se debe a que otras neuronas se dirigen a estas vías.

Referencia
- Irvine, The Mammalian Auditory Path: Neurofisiología Springer Handbook of Auditory Research (1992).


Introducción

Los mecanismos subyacentes a la eliminación de solutos del espacio extracelular del cerebro han desconcertado a los neurólogos durante siglos. 1 Los agregados de proteínas son una característica común en pacientes con enfermedad de Alzheimer & # x02019s, (EA) enfermedad de Parkinson & # x02019s, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neurodegenerativas. 2 & # x020134 Esto implica que la reducción del aclaramiento cerebral podría ser un fenómeno compartido en la neurodegeneración. El parénquima cerebral está desprovisto de vasos linfáticos, por lo que la eliminación de desechos de proteínas se ha atribuido tradicionalmente a procesos de degradación extra e intracelular, incluida la autofagia y la ubiquitinación, 5 & # x020137, mientras que algunas proteínas como el amiloide - & # x003b2 (A & # x003b2 ) también se eliminan mediante transporte específico a través de la barrera hematoencefálica (BHE). 8 Aunque el transporte del líquido intersticial (ISF) dentro del parénquima cerebral se atribuía tradicionalmente solo a la difusión, varias observaciones históricas han revelado un sistema de tipo linfático que drena a los linfáticos cervicales en el cerebro de los roedores, lo que podría constituir un aspecto complementario poco apreciado. de aclaramiento cerebral. 9 & # x0201311 Estudios microscópicos de 2 fotones recientes del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro de un ratón vivo indicaron la existencia de la vía glifática, un mecanismo novedoso de aclaramiento del cerebro con una capacidad sustancial. 12,13

En la vía glifática, la entrada convectiva de LCR se equilibra con la salida perivenosa de ISF, que libera al neurópilo de metabolitos proteináceos tóxicos, incluido A & # x003b2. 12 La función glifática aumenta de manera robusta durante el sueño, eliminando así varios subproductos metabólicos del espacio extracelular que se acumulan durante la vigilia. 14 Los emocionantes avances en los estudios clínicos han demostrado patrones de flujo de LCR en el cerebro humano que se asemejan a los de la vía glifática en roedores y, además, muestran que el aclaramiento del LCR se reduce en pacientes con EA o hidrocefalia idiopática de presión normal (iNPH). 15 & # x0201317 La elucidación de esta vía recién descrita mejora nuestra comprensión básica de la depuración cerebral y también presenta un objetivo prometedor para desarrollar herramientas clínicas para la evaluación temprana de riesgos, el diagnóstico, el pronóstico y la terapéutica de las enfermedades neurodegenerativas. Con una comprensión más detallada de las vías del flujo de LCR dentro y fuera del cerebro, incluida la red linfática dural, está surgiendo una comprensión completamente nueva de la dinámica del LCR. 18 & # x0201320 En esta revisión rápida pretendemos resumir la creciente literatura sobre la depuración cerebral mediada por el LCR en modelos humanos y animales, poniendo especial énfasis en lo que ya se conoce sobre los aspectos clínicos de la vía glifática humana.

La vía glifática

La vía glifática es un sistema de transporte de fluidos altamente organizado. En sus segmentos iniciales, el LCR del espacio subaracnoideo fluye hacia el cerebro a través de los espacios perivasculares de las grandes arterias leptomeníngeas. 12,13,18,20 Con la ramificación del árbol vascular, el LCR se introduce en el parénquima cerebral a través de los espacios perivasculares de las arterias penetrantes, también conocidos como espacios de Virchow-Robins (Fig. 1). 12,21,22 Desde el espacio perivascular, el LCR fluye a través de la membrana basal glial y los pies terminales astrogliales que bordean el parénquima cerebral. 12 Los pies terminales astrocíticos expresan densamente el canal de agua acuaporina-4 (AQP4), que facilita el flujo de LCR hacia el parénquima cerebral, donde se mezcla con el ISF. 12,23 En el intersticio, el líquido se dispersa mediante un movimiento de líquido neto polarizado dirigido hacia los espacios venosos perivascular y perineuronal. 12 En última instancia, el LCR sale a lo largo de las vainas perineurales de los nervios craneales y espinales, los vasos linfáticos meníngeos y las granulaciones aracnoideas ( Figura 2 ). 18 & # x0201320,24,25 La importancia relativa de cada una de estas vías de drenaje sigue siendo un tema de debate. Sin embargo, un sitio primario de salida de LCR tanto en ratones como en humanos es a lo largo del nervio olfatorio, pasando a través de la placa cribiforme hasta la mucosa nasal y llegando a los vasos linfáticos cervicales. 20,24 Los resultados de estudios recientes con animales invasores, así como los estudios de modelado, han sugerido que el movimiento de fluidos ocurre exclusivamente por difusión en el espacio extracelular, con un componente de flujo convectivo presente solo en los espacios perivasculares. ( Figura 1 ). 26,27 Sin embargo, los desafíos técnicos para estudiar el flujo de líquido impulsado por los gradientes de baja presión que prevalecen en el compartimiento cerrado del cerebro requieren enfoques de imagen no invasivos. En los seres humanos, el agente de contraste intratecal fluye profundamente en el parénquima cerebral alcanzando distancias que exceden las esperadas por difusión sola, lo que sugiere que el flujo convectivo también es un importante impulsor del movimiento de fluidos dentro del cerebro humano. 17 Además, la noción de que la función glifática depende del AQP4 astrocítico se ha cuestionado recientemente debido a un informe de aclaramiento normal del LCR del cerebro en animales knockout para AQP4. 27 Sin embargo, múltiples grupos independientes han replicado estos hallazgos iniciales de depuración de LCR dependiente de AQP4 a través de la vía glifática 28 & # x0201333 y han confirmado aún más el papel clave que desempeña AQP4 en la facilitación de la depuración de A & # x003b2. 34 Los lectores que deseen una discusión en profundidad sobre la dinámica de fluidos dentro del intersticio cerebral deben consultar estas revisiones recientes. 33,35 & # x0201337

Los estudios con roedores han demostrado que el líquido cefalorraquídeo del espacio subaracnoideo se conduce al espacio perivascular de las principales arterias cerebrales en la superficie del cerebro desde donde fluye a lo largo de la arteria a medida que se ramifica hacia las arterias penetrantes. 12,13,22,39 Se ha demostrado un patrón similar de flujo de LCR en pacientes sometidos a resonancia magnética en combinación con agente de contraste intratecal. 15,46 En estos pacientes se observó que el agente de contraste del LCR fluye a lo largo de las grandes arterias cerebrales leptomeníngeas de forma anterógrada y que la presencia de agente de contraste en el espacio subaracnoideo precede a la captación parenquimatosa en las regiones cerebrales adyacentes. 15 Los detalles microscópicos del flujo de LCR dentro del cerebro hasta ahora provienen de la investigación con animales. Estos estudios han demostrado que el espacio perivascular corre a lo largo de toda la arteria penetrante, conocida como espacio de Virchow-Robin, y continúa siguiendo al vaso a medida que se ramifica en arteriolas y capilares. 12,13,21 En el cerebro murino, el flujo de LCR hacia el espacio extracelular ocurre en todos los niveles del espacio perivascular después de la entrada al parénquima cerebral y es facilitado por una expresión polarizada del canal de agua AQP4 hacia los extremos de los pies astrocíticos que se alinean el espacio perivascular. 12 Aún no se ha demostrado si se produce un flujo de LCR parenquimatoso similar en el cerebro humano, pero los seres humanos también albergan espacios perivasculares intracerebrales y expresión polarizada de AQP4 hacia los extremos astrocíticos. 55,58 La base del movimiento de fluidos dentro del intersticio es todavía un tema de debate. El aclaramiento del flujo masivo de ISF es una observación de larga data, que podría estar impulsada por múltiples factores como el flujo de entrada de LCR, la pulsatilidad arterial, los gradientes de presión hidrostática entre los espacios perivasculares arterial y venoso y los gradientes osmóticos. 8 Los estudios en roedores muestran que la ISF y sus solutos se mueven hacia el espacio perivascular venoso, donde el líquido es absorbido y drenado por convección fuera del parénquima cerebral. 12 Este flujo direccional elimina los solutos del parénquima cerebral acumulados durante la actividad neural. 12

LCR, líquido cefalorraquídeo líquido intersticial ISF, PVS: espacio perivascular AQP4, acuaporina-4.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) producido en el plexo coroideo fluye desde los ventrículos al espacio subaracnoideo del cerebro y la médula espinal. El líquido cefalorraquídeo contenido en el espacio subaracnoideo mantiene flotante el sistema nervioso central y sirve como fuente de líquido para el influjo glifático. Los sitios de salida del líquido cefalorraquídeo craneal (flechas rojas) se dividen en tres categorías funcionalmente distintas, a saber, las vainas perineurales que rodean los nervios craneales y espinales, 20, 24 vasos linfáticos durales, 18, 19 y granulaciones aracnoideas. 1 La contribución y la importancia de cada vía de salida sigue siendo un tema de debate. Un sitio principal de salida perineural tanto en roedores como en humanos es a lo largo del nervio olfatorio a través de la placa cribiforme (1) hacia los vasos linfáticos de la mucosa nasal. 16,20 Desde aquí, el LCR se drena a los ganglios linfáticos cervicales. 43 Otras vías importantes de eflujo perineural en roedores son los nervios trigémino, glosofaríngeo, vago y espinal accesorio (2). También se ha demostrado que los vasos linfáticos durales llevan LCR hacia el sistema linfático cervical (3). En los roedores, estos vasos salen del cráneo a lo largo de la arteria pterigopalatina, las venas que drenan el seno sigmoide y la vena retroglenoidea y los agujeros de los nervios craneales. 18,19 En humanos, los vasos linfáticos meníngeos se visualizaron con resonancia magnética y se localizaron alrededor de los senos durales, la arteria meníngea media y la placa cribiforme. 25 Las granulaciones aracnoideas son protuberancias de la membrana aracnoidea donde el LCR fluye hacia el seno sagital y constituyen el único sitio de salida conocido que drena directamente al torrente sanguíneo. 1 Tradicionalmente, se pensaba que este sitio era el principal sitio de salida del líquido cefalorraquídeo, pero la evidencia sugiere que bajo presión intracraneal fisiológica prácticamente ningún LCR sale al torrente sanguíneo. 1 El principal sitio de salida del LCR en la médula espinal se encuentra a lo largo de los nervios espinales (4).

Factores que impulsan el flujo en la vía glifática

El flujo masivo de LCR en el espacio perivascular en el cerebro murino es impulsado en parte por pulsaciones arteriales que surgen de la onda de presión sistólica cardíaca. 12,38,39 La encefalografía por RM ultrarrápida ha revelado que las pulsaciones relacionadas con el ciclo respiratorio y los cambios en el tono vasomotor también se propagan a través del cerebro humano y, por tanto, podrían contribuir potencialmente al flujo glifático. 40 Por el contrario, el flujo de LCR dentro de los compartimentos ventriculares podría estar impulsado en gran medida por la respiración, que también se cree que es un impulsor significativo del flujo de ISF a lo largo de los espacios perivenosos y los tractos de materia blanca. 41 La producción de LCR contribuye a la afluencia parenquimatosa y la inhibición de la producción de LCR en roedores mediante el tratamiento con acetazolamida altera significativamente la eliminación del LCR. 42,43 La postura corporal también modula el aclaramiento en ratones dormidos, el aclaramiento del LCR es más eficiente con la posición lateral de la cabeza que en la posición prona, donde el flujo del LCR se dirige más hacia la médula espinal. 44


Las señales neurológicas de la médula espinal sorprenden a los científicos

Con un estudio de la red entre las células nerviosas y musculares de las tortugas, los investigadores de la Universidad de Copenhague han obtenido una nueva perspectiva sobre la forma en que se generan y mantienen los movimientos. A largo plazo, los nuevos conocimientos pueden tener un impacto en el tratamiento de, por ejemplo, ELA y lesiones de la médula espinal.

Para la mayoría de las personas, es fácil poner una pierna delante de la otra y seguir caminando. La capacidad de hacerlo es una segunda naturaleza o, por así decirlo, en nuestros huesos. Bastante literal.

“La mayoría de los movimientos se generan en realidad en la médula espinal. Naturalmente, hay una conversación con partes de alto rango del sistema nervioso, como el cerebro, pero también hay reflejos que simplemente provienen de la espalda '', dice el profesor asociado y jefe de investigación Rune W. Berg del Departamento de Neurociencia. en la Universidad de Copenhague.

Él y su grupo de investigación están detrás de un estudio de la red entre las células nerviosas y musculares que se ha publicado en la revista científica Comunicaciones de la naturaleza, y que proporciona una visión completamente nueva de las formas en que se generan y mantienen los movimientos.

Tortuga

En el estudio, el grupo de investigación utilizó electrodos para estudiar el reflejo de la médula espinal de las tortugas cuando se rascaban con una pata trasera. Un reflejo que también se encuentra en perros, gatos y otros mamíferos.

Los seres humanos también están equipados con una variedad de reflejos espinales. Y aunque en términos de evolución estamos bastante distantes de la tortuga, los científicos creen que muchos de los mecanismos básicos son los mismos.

Así, cuando la tortuga se rasca rítmicamente usando movimientos de arrastre desde su pata trasera, los fuegos artificiales de los rápidos impulsos neurológicos que se desencadenan dentro del caparazón no están lejos de los mecanismos que también activan nuestros propios músculos.

Del metrónomo a la red

Hasta ahora, ha sido una suposición común que la activación de las neuronas musculares se origina en algún tipo de centro de comando que envía una señal a muchas células al mismo tiempo.

“Debido a que el origen del movimiento ha sido difícil de encontrar, se ha asumido durante mucho tiempo que es un núcleo pequeño el que marca el ritmo. Como una especie de metrónomo. Pero nuestros datos han demostrado que, de hecho, puede ser una gran red ', dice el profesor asistente Henrik Lind & eacuten del grupo de investigación detrás del estudio.

Para probar si se trataba de pequeñas unidades de mando o de una gran red, los investigadores compararon el ritmo relativamente silencioso del movimiento de la tortuga con los rápidos impulsos neurológicos de la columna.

Para sorpresa del grupo de investigación, las mediciones no mostraron evidencia de correlación y, por lo tanto, ninguna evidencia de que las señales neurológicas en múltiples células debieran haberse originado en la misma fuente, lo que de hecho habría sido el caso si hubiera sido un centro de comando. que señaló a varias celdas al mismo tiempo.

En cambio, los investigadores ahora creen que las señales neurológicas se originan en una red principal y dispersa de células, cada una de las cuales envía señales a unas pocas otras células. Un resultado que el grupo ha replicado posteriormente en modelos informáticos de un sistema nervioso simple simulado.

Potencial de ELA y lesiones de la médula espinal

Con estos resultados, los investigadores se han acercado un paso más a comprender con precisión dónde y cómo se generan realmente los movimientos.

“Si no sabemos lo suficiente sobre la red y cómo funciona, andamos un poco en la oscuridad cuando se trata del tratamiento. Por el contrario, una vez que tengamos una idea de los principios detrás de la distribución de la red y qué tipos de células son importantes, podremos encaminar mejor el tratamiento de los trastornos neurológicos por el camino correcto ”, dice Rune W. Berg.

Entre otros, destaca los trastornos neurológicos como la ELA y las lesiones de la médula espinal, por ejemplo, por accidentes de tráfico, como áreas donde un mayor conocimiento sobre el sistema nervioso espinal puede conducir a avances en el tratamiento a largo plazo.

Del mismo modo, los nuevos conocimientos de la investigación básica sobre las neuronas de la médula espinal pueden beneficiar a otras partes de la neurología, por ejemplo, en relación con la muerte súbita, que se asocia con defectos en la actividad del tronco encefálico.

Ahora, el siguiente paso para el grupo de investigación es continuar el mapeo de la red neurológica dispersa con mediciones ópticas que les permitan rastrear la actividad simultáneamente en un área más grande.


¿Cómo actúa el dolor?

Una vez que la información sobre el dolor está en el cerebro, no estamos muy seguros de cómo se procesa. Obviamente, algunas señales van a la corteza motora, luego a la médula espinal y a los nervios motores. Estos impulsos harían que las contracciones musculares alejen su mano del camino de lo que esté causando el dolor.

Sin embargo, varias observaciones llevan a los científicos a pensar que el cerebro puede influir en la percepción del dolor.

  • El dolor del corte en la mano eventualmente cede o se reduce a una intensidad más baja.
  • Si te distraes conscientemente, no piensas en el dolor y te molesta menos.
  • Las personas que reciben placebos para controlar el dolor a menudo informan que el dolor cesa o disminuye.

Esto indica que las vías neurales que influyen en el dolor deben existir desde el cerebro hacia abajo.

Estas vías descendentes se originan en el corteza somatosensorial (que se retransmite al tálamo) y el hipotálamo. Las neuronas talámicas descienden al mesencéfalo. Allí, hacen sinapsis en vías ascendentes en la médula y la médula espinal e inhiben las señales nerviosas ascendentes. Esto produce alivio del dolor (analgesia). Parte de este alivio proviene de la estimulación de neurotransmisores opiáceos analgésicos naturales llamados endorfinas, dinorfinas y encefalinas.

Las señales de dolor pueden desencadenar las vías del sistema nervioso autónomo a medida que atraviesan la médula, lo que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, respiración rápida y sudoración. El alcance de estas reacciones depende de la intensidad del dolor y pueden ser deprimidas por los centros cerebrales de la corteza a través de varias vías descendentes.

A medida que las vías ascendentes del dolor viajan a través de la médula espinal y la médula, también pueden desencadenarse por dolor neuropático - Daño a los nervios periféricos, a la médula espinal o al propio cerebro. Sin embargo, la extensión del daño puede limitar la reacción de las vías descendentes del cerebro.

Las influencias de las vías descendentes también pueden ser responsables de dolor psicógeno (percepción del dolor sin causa física evidente).

Los pensamientos, las emociones y los "circuitos" pueden afectar las vías del dolor tanto ascendentes como descendentes. Entonces, varios factores, fisiológicos y psicológicos, pueden influir en la percepción del dolor:

  • La edad - Los circuitos cerebrales generalmente se degeneran con la edad, por lo que las personas mayores tienen umbrales de dolor más bajos y tienen más problemas para lidiar con el dolor.
  • Género - Las investigaciones muestran que las mujeres tienen una mayor sensibilidad al dolor que los hombres. Esto podría deberse a rasgos genéticos vinculados al sexo y cambios hormonales que podrían alterar el sistema de percepción del dolor. Los factores psicosociales también podrían influir: se espera que los hombres no muestren ni informen su dolor.
  • Fatiga - A menudo experimentamos más dolor cuando nuestro cuerpo está estresado por la falta de sueño.
  • Memoria - La forma en que hemos experimentado el dolor en el pasado puede influir en las respuestas neuronales (la memoria proviene del sistema límbico).

Los médicos y neurocientíficos generalmente clasifican el dolor de las siguientes maneras:


Programas y Laboratorios de Investigación Básica y Traslacional de Neurología

Estamos interesados ​​en comprender cómo las respuestas inmunitarias promueven la enfermedad neurológica. Los avances recientes en la genética humana, en particular para los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, han puesto de relieve un papel causal de las respuestas inmunitarias interrumpidas en la patogénesis de la enfermedad. Una respuesta inmune perjudicial puede ser un denominador común en muchos trastornos neurológicos, tanto agudos (traumatismo cerebral o accidente cerebrovascular) como crónicos (epilepsia, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, por ejemplo). La comprensión de cómo las respuestas inmunitarias innatas causan enfermedades neurológicas será esencial si queremos desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad para nuestros pacientes. Usando enfoques de biología de sistemas, estamos identificando vías inmunes que regulan el metabolismo inmunológico y las respuestas inmunes en la interfaz del cerebro. Nuestros objetivos son (1) comprender cómo el cerebro aberrante y / o las respuestas inmunitarias innatas periféricas causan pérdida de sinapsis y contribuyen a la vulnerabilidad de circuitos seleccionados en diferentes trastornos neurológicos, y (2) desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas dirigidas a estas vías inflamatorias en los pacientes con enfermedades neurológicas.

Laboratorio Baumer

Dentro del Departamento de Neurología de la Universidad de Stanford, el laboratorio de Fiona Baumer tiene como objetivo comprender mejor la relación entre varias formas de epilepsia pediátrica, cognición y aprendizaje.

Investigamos específicamente la epilepsia rolándica benigna (BECT) y la epilepsia de ausencia. Esperamos comprender mejor cómo las diferencias en la excitación, plasticidad y conectividad del cerebro se relacionan con la dificultad con el lenguaje, la atención y el aprendizaje en estas condiciones.

Laboratorio Bronte-Stewart

El Laboratorio Bronte-Stewart investiga la contribución del cerebro al movimiento anormal en sujetos humanos, utilizando grabaciones cerebrales sincrónicas y cinemática cuantitativa, y cómo estos se modulan con diferentes frecuencias y patrones de neuroestimulación. El equipo del Dr. Bronte-Stewart fue el primero en los Estados Unidos en implantar un neuroestimulador sensor y ahora tiene la mayor cohorte de pacientes implantados en el mundo. Desde estos dispositivos, pueden registrar señales cerebrales directamente y utilizar la propia actividad neuronal del paciente para impulsar los primeros estudios de neuroestimulación de circuito cerrado en la enfermedad de Parkinson. Este trabajo ha llevado al primer ensayo clínico nacional multicéntrico sobre estimulación cerebral profunda de circuito cerrado para personas con enfermedad de Parkinson, que dirigirá la Dra. Bronte-Stewart. Otros ensayos clínicos realizados incluyen un estudio de la neurodegeneración en la infección por VIH y la seguridad de las infusiones de plasma joven como posible tratamiento para la enfermedad de Parkinson.

Laboratorio de Buckwalter

El laboratorio de Buckwalter estudia cómo las respuestas inflamatorias después de una lesión cerebral afectan la recuperación neurológica.

Laboratorio de día

El Day Lab se enfoca en definir las características del sistema nervioso central de los trastornos neuromusculares, que impactan severamente a los pacientes y sus familias, pero que no se han investigado, explicado o manejado de manera incompleta. Los estudios neuropsicológicos y de resonancia magnética cerebral detallados ayudan a definir los aspectos progresivos y de desarrollo del SNC de estas afecciones, por lo que luego buscamos explicaciones moleculares y celulares a través de estudios basados ​​en células de muestras derivadas de pacientes. Para asegurar que nuestra investigación se pueda trasladar a la práctica clínica, participamos simultáneamente en investigaciones clínicas colaborativas sobre tratamientos novedosos para enfermedades neuromusculares, incluidos oligonucleótidos antisentido y manipulación farmacológica de la función muscular, terapias genéticas virales y tratamientos basados ​​en células.

Laboratorio de Jun Ding

El laboratorio de Ding utiliza enfoques interdisciplinarios para diseccionar la organización funcional de los circuitos motores, en particular las redes de ganglios cortico-tálamo-basales. El objetivo científico a largo plazo del laboratorio Ding es construir diagramas de circuitos funcionales y establecer relaciones causales entre la actividad en grupos específicos de neuronas, la función del circuito, el comportamiento motor animal y el aprendizaje motor y, por lo tanto, descifrar cómo procesan la información los ganglios basales. y guiar el comportamiento motor. Además, nuestro objetivo es ayudar aún más a construir los detalles de los 'diagramas de circuitos' del trastorno psicomotor, como los cambios en la enfermedad de Parkinson, el abuso de drogas y la adicción.

George Lab

El laboratorio de George aplica enfoques de bioingeniería para explorar los trastornos neurológicos. Nuestro enfoque particular es utilizar biomateriales interactivos para promover la recuperación neuronal. Mediante el uso de biomateriales, técnicas de microfabricación y terapias con células madre, podemos manipular el entorno neuronal y determinar vías importantes para la curación. Nuestro objetivo es utilizar estas vías para desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con accidente cerebrovascular y otras enfermedades neurológicas. Con casi 800,000 accidentes cerebrovasculares que ocurren anualmente solo en los Estados Unidos, el accidente cerebrovascular sigue siendo una de las principales causas de discapacidad y muerte a largo plazo en el mundo. A pesar de la prevalencia del accidente cerebrovascular, actualmente no existen terapias médicas para mejorar la recuperación del accidente cerebrovascular subagudo y crónico. El laboratorio de George se esfuerza por aumentar nuestra comprensión de los mecanismos de reparación naturales a través de biomarcadores y tecnologías novedosas para mejorar la atención de los supervivientes de un accidente cerebrovascular.

Laboratorio Greicius (Imagen funcional en trastornos neuropsiquiátricos)

El laboratorio de Greicius utiliza imágenes, genética y genética de imágenes para comprender mejor la enfermedad de Alzheimer y los trastornos relacionados, desde el nivel de las vías moleculares hasta las redes cerebrales distribuidas a gran escala y el comportamiento. El trabajo reciente y en curso aprovecha la variación genética APOE4 que aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer. En el estudio Stanford Extreme Phenotypes in Alzheimer's Disease (StEP AD), el laboratorio está buscando variantes genéticas protectoras en sujetos mayores sanos que tienen 1 o 2 copias del gen APOE4 de alto riesgo pero que no muestran signos de la enfermedad de Alzheimer. El estudio StEP AD también está buscando mutaciones genéticas causales novedosas en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano que no tienen la variante APOE4. Todos los participantes se someten a un "fenotipado profundo" que incluye imágenes moleculares, inmunofenotipado y biomarcadores de sangre / líquido cefalorraquídeo. Se espera que las nuevas variantes protectoras o causales identificadas en el estudio StEP AD proporcionen nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.

Laboratorio Han

La investigación en el laboratorio de Han se centra principalmente en la esclerosis múltiple (EM) y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes del SNC. Nuestro objetivo es identificar biomarcadores para monitorear la actividad de la enfermedad y comprender las moléculas protectoras que están presentes durante la neuroinflamación.

Somos un laboratorio de investigación traslacional, por lo que nos esforzamos por aplicar directamente nuestro conocimiento desde el banco hasta la cabecera. Estudiamos muestras de pacientes utilizando el enfoque de Biología de Sistemas. Probamos nuestra hipótesis en modelos animales, ensayos celulares y bioquímicos para descifrar el mecanismo molecular con el objetivo final de aplicar el conocimiento directamente al cuidado del paciente.

Laboratorio de Henderson

Dentro de las ciencias de la salud de la población, nuestra agenda de investigación abarca el cambio cognitivo que ocurre como un concomitante habitual del envejecimiento normal y el deterioro cognitivo debilitante que acompaña a la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia. Se cree que los cambios patológicos de la enfermedad de Alzheimer comienzan años, si no décadas, antes de la aparición de los síntomas mentales. Por esta razón, un aspecto clave de nuestra investigación incluye la investigación de los factores que afectan las habilidades cognitivas en la mediana edad, un momento en el que las intervenciones terapéuticas ofrecen el mayor potencial para prevenir el deterioro en la vejez. Nuestro enfoque incluye tanto ensayos clínicos aleatorizados iniciados por investigadores como investigaciones observacionales basadas en la población. Una plataforma importante para nuestro trabajo es el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Stanford, un centro de excelencia de los NIH por mandato del Congreso y financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. También nos hemos asociado con epidemiólogos clínicos de la Universidad de Aarhus, Dinamarca, para examinar los factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer utilizando registros médicos daneses vinculados.

Laboratorio de Huang

El Laboratorio Huang estudia el papel de los radicales libres de oxígeno en el daño y la degeneración oxidativa de los tejidos. Nuestras herramientas de investigación incluyen ratones transgénicos y knockout y células de cultivo de tejidos para la expresión génica in vitro.

Nuestra investigación se centra en el papel del equilibrio redox en el mantenimiento y reparación de tejidos. En condiciones metabólicas normales, los radicales libres de oxígeno se generan como subproductos de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias y de las reacciones bioquímicas normales en el citosol. Los radicales libres de oxígeno son altamente reactivos, de ahí el nombre de especies reactivas de oxígeno (ROS), y pueden causar daños a macromoléculas, como ADN, ARN, lípidos y proteínas.

Laboratorio Huguenard

Estamos interesados ​​en los mecanismos neuronales que subyacen a la actividad oscilatoria sincrónica en el tálamo, la corteza y el sistema talamocortical interconectado masivamente. Estas oscilaciones están relacionadas con procesos cognitivos, actividades normales del sueño y ciertas formas de epilepsia. Nuestro enfoque es un análisis de los componentes discretos que forman los circuitos talámicos y corticales, y la reconstitución de componentes en redes computacionales tanto biológicas in vitro como in silico. En consecuencia, hemos podido identificar genes cuyos productos, principalmente canales iónicos, juegan un papel clave en la regulación de las respuestas de la red talamocortical. Utilizando este conocimiento, hemos diseñado recientemente enfoques optogenéticos específicos para detectar las convulsiones en su inicio y luego interrumpirlas en tiempo real modificando instantáneamente la actividad de elementos clave en el circuito epiléptico.

Laboratorio de James

El objetivo principal del laboratorio de James es mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades cerebrales mediante el desarrollo de agentes de imágenes moleculares traslacionales para visualizar las interacciones neuroinmunes subyacentes a afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y los accidentes cerebrovasculares. Estamos investigando cómo el cerebro y sus células inmunes residentes interactúan con el sistema inmunológico periférico en etapas muy tempranas y tardías de la enfermedad. Nuestro enfoque implica el descubrimiento y caracterización de biomarcadores de células inmunes clínicamente relevantes, seguido del diseño de agentes de imagen que se dirigen específicamente a estos biomarcadores. Después de la validación preclínica, trasladamos las sondas de imagen prometedoras a la clínica para permitir la orientación precisa de la terapéutica inmunomoduladora y el monitoreo en tiempo real de la respuesta al tratamiento.

Lee Lab

Lee Lab utiliza enfoques interdisciplinarios de la biología y la ingeniería para analizar, depurar y manipular circuitos cerebrales a nivel de sistemas. Buscamos comprender la conectividad y la función de estas redes a gran escala para impulsar el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades neurológicas. This research finds its basic building blocks in areas ranging from medical imaging and signal processing to genetics and molecular biology.

Longo Lab

Dr. Longo and his research team are focused on elucidating mechanisms underlying neurodegenerative disorders and developing small molecule therapeutic strategies that target these mechanisms. Neurotrophin proteins bind to multiple receptors (p75, TrkA-C) to modulate survival, functional and degenerative intracellular signaling and synaptic function. The Longo laboratory and collaborators pioneered the mechanistic principle that non-peptide small molecules targeting individual receptor epitopes can activate or modulate neurotrophin receptors to produce distinctive biological effects capable of inhibiting disease mechanisms. This work has led to successful efficacy trials in many mouse models of neurodegenerative disorders including Alzheimer’s, Huntington’s, and Parkinson’s diseases as well as spinal cord injury, traumatic brain injury, chemotherapy-induced neuropathy, ischemic stroke recovery, Rett syndrome, and epilepsy. One of our small molecules, the p75 NTR ligand, LM11A-31, has progressed through a human phase 1 safety trial and is in a phase 2a Alzheimer’s disease trial ongoing in Europe. We have been fortunate to execute the rare full translational spectrum of: identifying novel basic mechanisms, creating novel entities to target those mechanisms, moving these therapeutic candidates through mouse and other pre-clinical studies, progressing one of these candidates to first-in-human safety studies and testing of the first-in-class therapeutic entity in neurodegenerative disease subjects.


How Does Covid-19 Attack the Central Nervous System?

Dr. Ricardo Costa and Dr. Diana Cruz-Topete of Louisiana State University have been investigating how Covid-19 enters the central nervous system. There are multiple pathways the virus takes to reach the brain and spinal cord, and their research demonstrates that one route is through the blood-brain barrier--a semi-permeable border that selectively allows nutrients to flow to and from the brain.

The blood-brain barrier exists to prevent any pathogens and toxins present in the bloodstream from reaching the brain in order to stop the spread of disease or illness. In the blood-brain barrier, glial cells support homeostasis and take on the role of protecting and defending the brain and neurons. A sub-type of glial cells, astrocytes, are the most abundant glial cells in the central nervous system and the brain.

Dr. Costa, PhD

Our results indicate that both astrocytes and neurons—the cells that make up most of our brain—are susceptible to infection by SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19.

In the respiratory system, the Covid-19 virus grabs hold of a specific protein on the surface of each cell. This research team discovered that brain cells have also this protein, which experts hadn't previously confirmed.

Astrocytes, which defend the blood-brain barrier and neurons from infection, are more resistant to Covid-19 than neurons, the cells which receive sensory input and send messages from the brain to other parts of the body. But it only takes a few infected astrocytes to spread the virus to adjacent neurons.

Costa says that astrocytes are infected within a few days of exposure and the team has yet to determine how long it takes for the infection to spread to neurons, but because neurons are more susceptible to infection, the virus is likely to spread more rapidly once it reaches them.

Viruses rely on the support of the cells they infect to multiply. Once the neurons and astrocytes are infected, the Covid-19 virus copies the genetic material of the cells, mimicking its physical and chemical components to trick neighboring cells in order to infect them. This continues the spread of infection--the same way the virus replicates in the respiratory system.


Functional Cell Biology

M.G. Hall , . P. Zweidler-McKay , in Encyclopedia of Cell Biology , 2016

Mecanismos

The Notch signaling pathway plays a key role in the developmental biology of all animals. It is involved in the growth and differentiation of many cell types, and has the ability to control cell fate decisions. Notch signaling can control the patterns of gene expression within a cell by either upregulating or downregulating various genes. These alterations of gene expression can either induce or impair differentiation. Thus, activating Notch in one cell type may impair differentiation, retaining stem-like properties in that cell type, while its activation may allow for differentiation down an alternate fate in another cell type. The distribution of Notch ligands and receptors can influence the cell fate decisions by three basic mechanisms ( Figure 2 Lewis, 1998 ). During cell division the Notch pathway components can be asymmetrically distributed to two daughter cells (e.g., Numb), leading to different levels of Notch signaling and thus different cell fates. An additional mechanism of Notch influencing cell fate occurs during cell–cell interaction. Competitive Notch signaling can inhibit neighboring cells from adopting the same cell fate through lateral inhibition. This occurs in some cell populations when Notch signaling is induced in neighboring cells by presentation of Notch ligands in the signal-sending cell. Signal-receiving cells downregulate expression of their own Notch ligand and thus decrease Notch signaling in the signal-sending cell. Ultimately, strong Notch signaling occurs in one cell and a lack of Notch signaling occurs in the other cell, thereby promoting different cell fates in neighboring cells. Another mechanism of how Notch influences cell fate decisions is boundary formation or inductive signaling. When a population of cells express Notch ligands they induce Notch signaling in neighboring cells, and this induces an alternate cell fate. Thus a group of cells can induce the differentiation of another group of cells, forming a boundary between different cell types. Whether these mechanisms occur in a particular cell type depends on expression of Notch pathway members and the downstream consequences of Notch signaling in a given cell type.

Figura 2 . Mechanisms of cell fate determination or patterning. Through asymmetric segregation of Notch pathway genes (e.g., Numb), daughter cells can adopt distinct cell fates. Through cell–cell interaction, two similar cells can compete with Notch signaling, whereby Notch signaling inhibits expression of Notch ligands on the neighboring cell, resulting in high Notch signaling in one cell and low Notch signaling in the neighboring cell, and thus distinct cell fates. Finally, cells may express Notch ligands and induce Notch signaling in another group of cells, thereby inducing an alternate cell fate and creating a boundary of two cell types.

Using the cell fate mechanisms above, and its ability to regulate growth and apoptosis in a cell type-specific manner, Notch signaling plays numerous roles during embryogenesis, including critical roles in somitogenesis, neurogenesis, myogenesis, hematopoiesis, angiogenesis, among many others. During these developmental processes, Notch signaling induces differentiation in some lineages while impairing it in others ( Liu et al., 2010 ).


Visual Loss

Abstracto

The afferent visual pathways encompass structures which perceive, relay, and process visual information: the eyes, optic nerves (cranial nerve II), chiasm, tracts, lateral geniculate nuclei, optic radiations, and striate cortex. Lesions anterior to and including the chiasm may result in visual acuity (clarity) loss, color deficits, and visual field defects (abnormal central or peripheral vision). From a neuro-ophthalmic standpoint, unilateral retrochiasmal (posterior to the chiasm) disturbances can present primarily with homonymous (both eyes involved with the same laterality) visual field defects without acuity loss. Higher-order processing, instrumental in interpreting visual images, occurs in extrastriate association cortex. Abnormalities in these areas can cause, for instance, deficits in object recognition, color perception, motion detection, and visual attention (neglect of visual stimuli in left or right hemifields). This chapter provides an overview of these structures, details methods of visual field testing, then describes a framework for the localization and diagnosis of disorders affecting the afferent visual pathways. Determining dónde the lesion is first, then finding out qué it is second is the advocated approach. Further details regarding these structures' anatomy, blood supply, organization, and neuro-ophthalmic symptoms, as well as the differential diagnosis of lesions affecting them, are detailed in Chapters 4 through 12 Chapter 4 Chapter 5 Chapter 6 Chapter 7 Chapter 8 Chapter 9 Chapter 10 Chapter 11 Chapter 12 .


Abstracto

Objetivos: Mitochondrial function is coupled to metabolic and survival pathways through both direct signaling cascades and dynamic changes in mitochondrial morphology. For example, a hyperfused mitochondrial reticulum is activated upon cellular stress and is protective against cell death. As part of a genome-wide small inhibitory ribonucleic acid screen, we identified the central redox regulator, Keap1, as a novel regulator of mitochondrial morphology. Here, we aimed to determine the mechanism through which redox signaling and Keap1 mediate changes in mitochondrial morphology.

Resultados: We found that the Nrf2 transcription factor is required for mitochondrial hyperfusion induced by knockdown of Keap1. Nrf2, which is negatively regulated by Keap1, mediates the cell's response to stress by controlling the expression of several hundred genes, including proteasome expression. We next showed that increased proteasome activity, a result of increased Nrf2 activity, is responsible for the degradation of the mitochondrial fission protein Drp1, which occurs in an ubiquitin-independent manner.

Innovation: Our study described a novel pathway by which Nrf2 activation, known to occur in response to increased oxidative stress, decreases mitochondrial fission and contributes to a hyperfused mitochondrial network.

Conclusión: This study has identified the Keap1–Nrf2 nexus and modulation of proteasomal activity as novel avenues to inhibit mitochondrial fission. These findings are important, because inhibiting mitochondrial fission is a promising therapeutic approach to restore the balance between fission and fusion, which is attractive for an increasing number of disorders linked to mitochondrial dysfunction. Antioxidante. Señal redox. 27, 1447–1459.