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¿Por qué envejecemos? o ¿tenemos una teoría de la senescencia?

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Parece haber varias ideas sobre por qué envejecemos. Las hipótesis incluyen la acumulación gradual de productos metabólicos celulares que afectan la función del organismo y la reducción de la longitud de los telómeros durante la división celular. Mi idea ondulante sería "desgaste".

¿Estamos cerca de una teoría consensuada de la senescencia?


El argumento del 'desgaste' es probablemente cierto, pero también es interesante razonar sobre el envejecimiento como algo inevitable desde el punto de vista evolutivo.

Para establecer el argumento, necesitamos dos cosas: primero, cada individuo tiene un "potencial reproductivo" que se realiza a lo largo de la vida. Esto significa que una mutación deletérea que tiene un efecto en la vida temprana, afectará el valor reproductivo más que una mutación que se manifiesta en la vida posterior, después de que el individuo ya ha tenido descendencia. Por tanto, la selección actuará fuertemente sobre los genes que se expresan en las primeras etapas de la vida que sobre los que se expresan más tarde. Por esa razón, no existe una selección sólida contra enfermedades como la diabetes o el cáncer. Este argumento puede aplicarse no solo a la aparición de enfermedades, sino también al deterioro de las funciones ordinarias del cuerpo.

En segundo lugar, las células del cuerpo se renuevan constantemente y se reparan defectos como las roturas de los telómeros. Las mutaciones en el soma son atendidas por el sistema inmunológico y, en principio, pueden evitarse. El hecho de que tienden a acumularse en la edad adulta puede explicarse por el primer punto: la selección es más débil para oponerse a las rupturas y mutaciones teloméricas en la vida posterior.

Intentaba ser breve aquí, pero hay más lados del argumento (por ejemplo, la pleiotropía antagónica de Williams). Modular Evolution (Vinicius, CUP 2010) proporciona una buena descripción general del aspecto evolutivo de la teoría de la senescencia (y muchos otros argumentos evolutivos interesantes).


Una vez se podría argumentar que morimos porque es ventajoso deshacerse de los individuos maduros una vez que se han reproducido. Debido a que los individuos maduros no tienen más descendencia para transmitir genes beneficiosos, aquellos descendientes que se beneficiarán de eliminar a sus antepasados ​​tendrán una ventaja evolutiva.


Hay una muy buena discusión sobre este tema en el capítulo 2 de Medicina Geriátrica: un enfoque basado en la evidencia (4a ed) por Cassel. Esta es la referencia principal para la información a continuación que, con suerte, puede agregar algo a las respuestas ya dadas.

En términos de puntos de vista sobre el envejecimiento, hay evidencia que respalda ambos:

  • principios generales que le puedan ser de aplicación; y
  • siendo una consecuencia de una colección de procesos degenerativos (este es aparentemente el punto de vista más apoyado).

Dado que casi todos los sistemas biológicos del cuerpo degeneran con la edad y esto sucede aparentemente al azar, ha sido difícil identificar los catalizadores particulares que causan esto. En consecuencia, los biólogos aparentemente se alejan de una teoría o mecanismo general.

Sin embargo, hay dos clases de teorías que han estado flotando. Eso es "cañón suelto" y "eslabón débil".

Bala perdida abarca las teorías que apoyan la propuesta de "desgaste y rotura". Dos teorías populares bajo este estandarte son los radicales libres y la glucosa.

Unión debil sugiere que determinados sistemas fisiológicos son vulnerables durante la senescencia y si un sistema falla, todo el cuerpo comienza a deteriorarse. Se sugiere que los sistemas neuroendocrino e inmunológico son particularmente vulnerables.

También existe un límite en la capacidad de las células para replicarse, esto se denomina Fenómeno de Hayflick (o límite). La reducción de la enzima Telomerasa, que alarga los telómeros durante la mitosis, está implicada en la limitación de la capacidad de una célula para replicarse indefinidamente.


"POR QUÉ" envejecemos es una pregunta diferente de "CÓMO" envejecemos. El "POR QUÉ" se refiere al envejecimiento desde un punto de vista evolutivo, mientras que el "CÓMO" se refiere a la biología del envejecimiento. En cuanto al "POR QUÉ", leería algunos artículos sobre la hipótesis de la pleiotropía antagónica (haga clic aquí). En cuanto al "CÓMO", no existe una comprensión definitiva de los mecanismos del envejecimiento. Sin embargo, el papel de la senescencia celular en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad es un factor importante en la biología del envejecimiento (haga clic aquí, por ejemplo). Cuando las células se vuelven senescentes (debido al acortamiento de los telómeros o al daño del ADN) ya no pueden dividirse para regenerar el tejido dañado. Además, las células senescentes son altamente proinflamatorias y, por lo tanto, tienen el potencial de dañar el tejido circundante si no se eliminan. En los organismos más jóvenes, es muy probable que las células senescentes se eliminen del sistema inmunológico, pero a medida que los organismos envejecen, el sistema inmunológico también envejece y ya no puede eliminar eficazmente las células senescentes.


Sé que esta pregunta se ha cerrado, pero quería agregar esta referencia reciente. La reactivación de la telomerasa (que inhibe el acortamiento de los telómeros) parece haber rejuvenecido a los ratones, incluido el crecimiento neuronal en el cerebro. Esto es increíblemente increíble por un par de razones.

Uno de ellos es que todos podemos llegar a ver nuestro 140 cumpleaños.

Pero dado que hubo una reversión del envejecimiento a partir de la extensión de los telómeros, eso implica que el envejecimiento es adaptativo y no un fenómeno de "desgaste", al menos en animales como los ratones (y con suerte en los humanos). difícil de creer.

es decir, si hubo un mutante que activó la telomerasa, ¿por qué no es un rasgo omnipresente?


Imagínese si un organismo viviera para siempre. ¿Cómo podría adaptarse a las condiciones ambientales cambiantes, desde las edades de hielo hasta la formación de montañas y los cambios en las condiciones atmosféricas?

Esa es mi teoría personal para explicar por qué los seres vivos deben morir. El lema de una especie podría ser "Adaptarse o morir", y ningún individuo puede hacer todo eso adaptándose.


¿Por qué envejecemos?

A lo largo de los años, han surgido muchas teorías para explicar qué proceso o mecanismo impulsa el envejecimiento (revisado en Medvedev, 1990 Weinert y Timiras, 2003). De hecho, casi todos los descubrimientos importantes en biología molecular o celular han dado lugar a una nueva familia de teorías sobre el envejecimiento. La mayoría de las teorías sobre el envejecimiento tienen orígenes antiguos, pero las dificultades inherentes al estudio del envejecimiento humano, como la falta de modelos adecuados, hacen que probar estas teorías sea un proceso difícil, largo y costoso. Además, interpretar los resultados, por ejemplo, de los estudios de longevidad, es con frecuencia controvertido. La discriminación entre las causas y los efectos del envejecimiento suele ser imposible. Es por eso que, en la actualidad, no existe consenso sobre qué causa el envejecimiento, qué determina la tasa de envejecimiento en los mamíferos o qué cambios ocurren en los humanos desde los 30 a los 70 años para aumentar las posibilidades de morir en más de 30 veces. Sin embargo, algunas teorías han reunido más apoyo empírico que otras y este ensayo tiene como objetivo presentarlas y discutirlas. Como siempre en senescence.info, Trato de ofrecer una visión equilibrada, aunque, por supuesto, doy más énfasis a las teorías más destacadas. Como en otros campos con poca evidencia empírica y muchas teorías en conflicto, la biogerontología está teñida por el dogmatismo científico y, aunque tengo mis propias teorías favoritas sobre el envejecimiento, trato de seguir un escepticismo de mente abierta con respecto a este tema crucial pero controvertido (de Magalhaes , 2005a).

El envejecimiento es un proceso en gran parte misterioso. El proceso de envejecimiento puede derivar de cambios que ocurren en paralelo en diferentes tejidos debido a mecanismos celulares intrínsecos o pueden ser predominantes los cambios en un tejido. Algunos autores sostienen que el envejecimiento se localiza dentro de un tejido como el cerebro (por ejemplo, Mattson et al., 2002) mientras que otros defienden que el envejecimiento se origina en todos los tejidos (por ejemplo, Kowald y Kirkwood, 1994). Algunos investigadores incluso argumentan que un tipo de células, como las células madre de la médula ósea, puede ser crucial (Geiger y Van Zant, 2002 Van Zant y Liang, 2003). La reproducción del "Big Bang" demuestra cómo un sistema en particular, a menudo el sistema endocrino, puede regular el envejecimiento (ver Gosden, 1996 para los argumentos). Resultados del sistema de modelos C. elegans indican que algunos linajes en organismos mosaico confieren longevidad (Apfeld y Kenyon, 1998 Hsin y Kenyon, 1999 Lin et al., 2001 Arantes-Oliveira et al., 2002 Patel et al., 2002), quizás debido a señales endocrinas (Wolkow et al., 2000 Ch'ng et al., 2008). La longevidad mediada por la cadena de transporte de electrones también se ha demostrado en C. elegans para involucrar procesos celulares no autónomos (Durieux et al., 2011). Las neuronas y el cerebro pueden desempeñar un papel regulador en el envejecimiento (Bauer et al., 2005 Bishop y Guarente, 2007), al menos hasta cierto punto, y la mediación de la vida útil específica de órganos es un área emergente (Rera et al., 2013) . Por ejemplo, un estudio en ratones encontró que el cerebro (y el hipotálamo en particular) puede modular la longevidad debido a señales inflamatorias que controlan los niveles hormonales que a su vez impactan en el envejecimiento (Zhang et al., 2013). Otros resultados de ratones también sugieren la existencia de factores sistémicos en el envejecimiento, pero solo hasta cierto punto (Conboy et al., 2005 Loffredo et al., 2013). Aunque se desconocen los efectos a largo plazo (por ejemplo, sobre la longevidad), los estudios en ratones sobre la reversión de los factores sistémicos han encontrado beneficios funcionales y de salud a corto plazo (Katsimpardi et al., 2014 Sinha et al., 2014 Villeda et al., 2014). Por otro lado, como se mencionó anteriormente, parece que los cambios intrínsecos ocurren en las células humanas a medida que envejecemos (de Magalhaes, 2004). Aunque este debate aún no se ha resuelto, parece que los mecanismos celulares intrínsecos juegan un papel en el envejecimiento, aunque estos pueden ser modulados por factores extracelulares como las hormonas y la comunicación celular es un área de investigación emergente (Lopez-Otin et al., 2013) .

Existen muchos tipos de teorías sobre el envejecimiento. Podría haber dividido esta sección de muchas maneras diferentes, pero creo que tiene sentido dividirla en teorías del envejecimiento basadas en daños y programadas. Las teorías basadas en el daño, como su nombre lo indica, defienden que el envejecimiento es el resultado de un proceso continuo de acumulación de daño que se origina en subproductos del metabolismo, es decir, una cierta forma de daño se acumula a lo largo de toda la vida y causa la mayoría de los aspectos de lo que antes. definido como envejecimiento. Normalmente, este daño es un subproducto de los procesos celulares normales o una consecuencia de sistemas de reparación ineficaces. Por otro lado, las teorías programadas del envejecimiento argumentan que el envejecimiento no es el resultado de un proceso aleatorio o estocástico, sino más bien impulsado por procesos regulados genéticamente.

Como se argumentó en otra parte, el envejecimiento tiene un fuerte componente genético. Incluso las teorías del envejecimiento basadas en daños reconocen que ciertos factores genéticos, como los genes defensivos o protectores, juegan un papel en el envejecimiento (Kirkwood y Austad, 2000). Asimismo, las teorías programadas del envejecimiento reconocen que algunas formas de daño contribuyen al envejecimiento y que los factores ambientales influyen en el resultado del envejecimiento hasta cierto punto. Entonces, la diferencia entre estos dos campos radica en el mecanismo subyacente: las teorías del envejecimiento basadas en daños argumentan que el envejecimiento es predominantemente el resultado de interacciones con el medio ambiente (p. Ej., Holliday, 2004) y / o daños por reacciones químicas (p. Ej., Baynes, 2000), mientras que las teorías programadas sostienen que el envejecimiento está predeterminado y ocurre en un horario fijo desencadenado por programas genéticos. Otros han sugerido segregaciones similares de teorías del envejecimiento (por ejemplo, Cutler, 1979). Por ejemplo, se ha propuesto que el envejecimiento podría ser: 1) el resultado de factores extrínsecos o intrínsecos que causan una acumulación de daño o 2) que el envejecimiento es el resultado de cambios en la expresión génica que están programados o derivados de cambios estructurales del ADN (Campisi, 2000). Sin embargo, como resultará evidente, es posible una cierta superposición entre las teorías del envejecimiento.

Uno de los principales problemas para desarrollar una teoría coherente del envejecimiento es separar las causas de los efectos. Como le dirá cualquier estadístico: "La correlación no significa causalidad". El hecho de que dos procesos sean paralelos no puede implicar una relación causal en ninguna dirección. Por lo tanto, es extraordinariamente difícil predecir cuál de las teorías mecanicistas del envejecimiento, si es que existe alguna, es correcta. Una forma de inferir el impacto sobre el envejecimiento de las vías descritas aquí es utilizando un enfoque a nivel de sistema. Al perturbar cada componente de una vía en estudio e integrar los efectos observados, es posible discriminar causas de efectos y formular nuevas hipótesis (de Magalhaes y Toussaint, 2004b). Al interpretar las teorías del envejecimiento, trato de seguir un enfoque de biología de sistemas basado en, si las hay, perturbaciones publicadas de los componentes de la vía. Las perturbaciones suelen referirse a manipulaciones genéticas y en la base de datos GenAge se encuentran disponibles más detalles sobre muchos de los genes analizados. La epistemología en el campo del envejecimiento es crucial y creo que las manipulaciones genéticas ofrecen evidencia amplia, generalmente inequívoca, con la que comprender las teorías del envejecimiento.

Desafortunadamente, la conclusión inevitable de esta sección es que el jurado aún está deliberando sobre los mecanismos del envejecimiento. Aunque continúa la búsqueda de un marcapasos para los cambios relacionados con la edad, la conclusión es que todos los mecanismos propuestos pueden ser regulados positivamente por algún otro mecanismo, desconocido o no. La gran cantidad de teorías sobre el envejecimiento es una prueba de que nuestra comprensión del envejecimiento aún está lejos de ser perfecta, para citar a David Rollo: `` En cualquier campo de la ciencia, el verdadero grado de comprensión es inversamente proporcional al número de teorías explicativas que prevalecen ''. Aun así, y dado que hay más dudas que respuestas en gerontología, no debemos descartar estas teorías fácilmente. La vida, y maravillarnos de la vida y la muerte como lo hacemos en gerontología, es un juego de probabilidades. Algunas teorías han reunido más evidencia que otras y, por lo tanto, pueden ser focos más prometedores para futuras investigaciones y para desarrollar intervenciones anti-envejecimiento. Por lo tanto, lea sobre las diferentes teorías del envejecimiento y, con suerte, podrá conjurar mejores teorías o determinar formas de probar mejor las teorías actuales de forma experimental.

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¿Por qué envejecemos? o ¿tenemos una teoría de la senescencia? - biología

En el pasado, no se pensaba que la esperanza de vida máxima (el límite biológico máximo de la vida en un entorno ideal) estuviera sujeta a cambios y que el proceso de envejecimiento se considerara no adaptativo y sujeto a rasgos genéticos. A principios de la década de 1900, una serie de experimentos defectuosos del investigador Alexis Carrel demostró que en un entorno óptimo, las células de organismos superiores (pollos) podían dividirse continuamente, lo que llevó a la gente a creer que nuestras células poseían potencialmente propiedades inmortales. En la década de 1960, Leonard Hayflick refutó esta teoría al identificar un número máximo de divisiones que una célula humana podría experimentar en cultivo (conocido como límite de Hayflick), lo que establece nuestra esperanza de vida máxima en alrededor de 115 años. La duración de la vida es la clave de las causas biológicas intrínsecas del envejecimiento, ya que estos factores aseguran la supervivencia de un individuo hasta cierto punto hasta que el envejecimiento biológico finalmente causa la muerte.

Existen muchas teorías sobre los mecanismos de los cambios relacionados con la edad. Ninguna teoría es suficientemente capaz de explicar el proceso de envejecimiento y, a menudo, se contradicen entre sí. Todas las teorías válidas sobre el envejecimiento deben cumplir tres amplios criterios:

  1. Los cambios de envejecimiento que aborda la teoría deben ocurrir comúnmente en todos los miembros de un ser humano.
  2. El proceso debe ser progresivo en el tiempo. Es decir, los cambios que resultan del proceso propuesto deben hacerse más evidentes a medida que la persona envejece.
  3. El proceso debe producir cambios que provoquen disfunciones orgánicas y que, en última instancia, provoquen la falla de un órgano o sistema en particular.

Las teorías biológicas modernas del envejecimiento en humanos se dividen actualmente en dos categorías principales: teorías programadas y de daño o error. Las teorías programadas implican que el envejecimiento sigue un cronograma biológico (regulado por cambios en la expresión génica que afectan los sistemas responsables de las respuestas de mantenimiento, reparación y defensa), y las teorías de daño o error enfatizan los ataques ambientales a los organismos vivos que inducen daño acumulativo en varios niveles. como la causa del envejecimiento [1].

Estas dos categorías de teoría [2] también se conocen como teorías de envejecimiento no programado basadas en conceptos evolutivos (donde el envejecimiento se considera el resultado de la incapacidad de un organismo para combatir mejor los procesos de deterioro natural) y teorías de envejecimiento programado (que consideran el envejecimiento a en última instancia, ser el resultado de un mecanismo o programa biológico que intencionalmente cause o permita el deterioro y la muerte con el fin de obtener un beneficio evolutivo directo logrado al limitar la vida útil más allá de una vida útil óptima específica de la especie (Figura 1).


Evolución de la senescencia: gradientes de selección

Por qué la senescencia puede evolucionar: los gradientes de selección disminuyen con la edad

La selección de un rasgo depende de la sensibilidad de la aptitud a un cambio en ese rasgo, el llamado gradiente de selección. Nota al pie 1 La senescencia puede evolucionar debido a que los gradientes de selección de la mortalidad y la fertilidad disminuyen con la edad (Hamilton 1966). La aptitud darwiniana viene dada por r (Fisher 1930 Lande 1982 Metz et al. 1992 Charlesworth 1994), la raíz real única de la ecuación de Euler-Lotka (Lotka 1924):

Aquí, metro(X) es la tasa de reproducción a la edad X, mientras que ( ell (x) ) denota supervivencia hasta la edad X, que es función de la tasa de mortalidad ( mu (x) ):

La respuesta del fitness r a los cambios en la mortalidad y la fecundidad a lo largo de las edades viene dado por el diferencial

siendo tiempo de generación (Wensink et al. 2014a). (H ^ * (a) ) y (H ^ < dagger> (a) ) son los gradientes de selección de la fecundidad y la mortalidad específicas por edad, respectivamente, derivados originalmente por Hamilton (1966). Al observar que los valores absolutos de (4) y (5) declinan con la edad para todas las historias de vida Nota al pie 2, cualquier (des) ventaja evolutiva más adelante en la vida se devalúa en consecuencia. Por lo tanto, el costo de cualquier deterioro relacionado con la edad también es limitado.

Por qué los gradientes de selección disminuyen con la edad

Las expresiones de Hamilton en (4) y (5) pueden reformularse (Caswell 1978, 2010) para revelar qué impulsa la disminución de los gradientes de selección con la edad. Dejar v(a) ser el valor reproductivo, que cuantifica el valor de la contribución reproductiva esperada de un organismo que está vivo y en edad a:

Dejar C(a) sea la distribución estable por edad, que da la composición proporcional de la población por edad:

Finalmente, deja B ser la tasa de natalidad:

Con T como en Eq. (6), los indicadores de presión de selección de Hamilton se pueden escribir como:

El denominador bT es independiente de la edad y simplemente escala el valor de los gradientes de selección.

El numerador de cada indicador contiene la abundancia proporcional de organismos (Eq.8) ponderado por el valor reproductivo de la siguiente clase de edad (Ec. 7). Dado que el valor reproductivo de la clase de edad inicial es igual a (v (0) = 1 ) (Ec. 1), la abundancia de madres en la edad a en la ecuación. (10) está ponderado por uno, es decir, el valor reproductivo de los recién nacidos. El signo negativo en (H ^ < dagger> ) refleja que el aumento de la mortalidad afecta negativamente a la aptitud.

La descomposición de los gradientes de selección en las Ecs. (10) y (11) en abundancia proporcional de individuos y su valor reproductivo aclara por qué la rareza de la supervivencia hasta la vejez no es suficiente para explicar la disminución de los gradientes de selección y, por tanto, la evolución de la senescencia. El valor reproductivo (ecuación 7) no se pondera por la probabilidad de sobrevivir hasta la edad. a, sino por la abundancia proporcional de organismos de edad a en la distribución de edad estable, C(a). Esta abundancia depende no solo de la supervivencia ( ell (a) ), sino también de la afluencia de recién nacidos a la población. Si se agregan muchos organismos jóvenes a una población, la proporción de organismos más viejos se reduce correspondientemente, independientemente de su mortalidad. El término (e ^ <-ra> ) en la ecuación. (8) modela este efecto sobre la composición por edades en una población estable.

La diferencia entre la supervivencia y la distribución estable de edades es vital, como ilustramos en un contraejemplo hipotético. Supongamos que la mortalidad se eliminó por completo, de modo que la supervivencia no disminuyó con la edad. ¿Qué pasaría con los gradientes de selección?

Si la mortalidad fuera cero en todas las edades, la supervivencia se mantendría constante en uno:

La distribución estable de edad, por el contrario, todavía cambiaría con la edad y se convierte en

Cualquier reproducción, es decir, (m & gt0 ), implica r mayor que cero. Por eso C(a) cae con la edad. Dado que los nacimientos agregan niños de cero años a la población, esta clase de edad siempre será la más grande en comparación con las edades progresivamente mayores. La distribución de edad estable disminuye con la edad como resultado de la reproducción, mientras que la supervivencia permanece sin cambios.

Los gradientes de selección de Hamilton para el caso de mortalidad cero son

Siempre que r es positivo, que es el caso si hay alguna reproducción, (H ^ * (a) ) y (H ^ < dagger> (a) ) todavía declinan con la edad, aunque la supervivencia no lo hace.

En esta situación hipotética libre de mortalidad, la supervivencia en declive está ausente. Y, sin embargo, encontramos que los gradientes de selección disminuyen con la edad, porque abundan los organismos jóvenes, lo que se debe enteramente a la reproducción que alimenta el crecimiento de la población como se modela en C(a). Por lo tanto, la disminución de la supervivencia no es un requisito previo para la disminución de los gradientes.

En un escenario (más realista) con una mortalidad distinta de cero, los gradientes de selección no se ven afectados por la imposición de una mortalidad independiente de la edad (Abrams 1993 Caswell 2007 Monaghan et al. 2008 Caswell y Shyu 2016). Para ver esto, tenga en cuenta que la supervivencia se convierte en el producto de dos funciones exponenciales, una que contiene una constante que representa la mortalidad (extrínseca) independiente de la edad, digamos ( gamma ), y la otra que contiene todos los términos de mortalidad dependientes de la edad, ( mu _ <0> (x) ):

Al insertar esta descripción de ( ell (x) ) en la ecuación de Euler-Lotka. (1) y fusionando (e ^ <-rx> ) con (e ^ <- gamma x> ) produce

Para cualquier patrón de reproducción especificado metro(X) y la mortalidad dependiente de la edad ( mu _ <0> (x) ) existe una y sólo una (r + gamma ) real que satisface (Ec. 17). Si ahora ( gamma ) aumenta, r se reduce exactamente en la misma cantidad:

Este efecto se observa siempre que la supervivencia y (e ^ <-rx> ) se multiplican juntas, como es el caso de la distribución de edad estable C(a), valor reproductivo v(a), tiempo generacional T y la tasa de natalidad B, es decir, para todos los componentes de los gradientes de selección [véanse las descomposiciones (10) y (11)] y, por lo tanto, para los propios gradientes de selección.

En resumen, destacamos que, en primer lugar, los gradientes de selección dependen de la supervivencia solo indirectamente a través de la distribución estable de edad (ecuaciones 10 y 11). En segundo lugar, incluso si la supervivencia no disminuyó con la edad, la distribución de edad estable y los gradientes de selección seguirían disminuyendo con la edad debido a la reproducción que impulsa el crecimiento de la población. Y tercero, que los gradientes de selección no cambian si se cambia la supervivencia añadiendo la mortalidad independiente de la edad.


El envejecimiento es enfermedad: una perspectiva ilustrada

La sección anterior recopila puntos de vista que he encontrado muchas veces durante mis 20 años de trabajo como biogerontólogo, a menudo de miembros del público, pero también de médicos, gerontólogos y académicos de varias otras especialidades. En general, estas ideas son, creo, bastante falsas. Una fuente particular de error es la falsa dicotomía trazada entre envejecimiento y enfermedad.

Para dejar al descubierto este error, un buen lugar para comenzar es un examen de la palabra envejecimiento, que puede crear confusión porque tiene varios significados diferentes. Por un lado, puede significar un aumento en la edad del calendario, así como la frase vejez generalmente significa edad avanzada del calendario (aunque en la frase muriendo de vejez significa más que eso). Entonces puede significar cambios que ocurren con el aumento de la edad del calendario (cambios de edad). En los organismos vivos, los cambios de edad suelen referirse a los que ocurren durante la edad adulta, no antes. Los cambios de edad en la edad adulta incluyen aquellos que son beneficiosos, como el endurecimiento de la cutícula en los insectos adultos jóvenes, el crecimiento continuo en los árboles y la experiencia en las personas. Estos son benignos madurativo cambios, y madurez es una virtud. Los cambios de edad también pueden ser perjudiciales, por ejemplo, en el envejecimiento. Caenorhabditis elegans, el gusano que estudio en mi propia investigación, se ven muchas patologías, incluida la degradación de los músculos, la atrofia intestinal y los tumores uterinos (Garigan et al., 2002 Herndon et al., 2002 Luo et al., 2010) en humanos, estos cambios son muy numerosos y diversos, desde enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas hasta osteoporosis y cataratas. Tales cambios deteriorantes ejemplifican senectud lo cual, según la definición de Alex Comfort, da como resultado & # x201Ca disminución de la viabilidad y un aumento de la vulnerabilidad & # x201D y & # x201Puede aumentar la probabilidad de muerte al aumentar la edad cronológica & # x201D (Comfort, 1979). Como otros sustantivos con el sufijo & # x2013escence, que puede indicar un estado o un proceso de devenir, la senescencia puede significar el estado de senescencia o el proceso de volverse senescente (cf. obsolescencia). Cuando los biogerontólogos hablan de envejecimiento, por lo general se refieren a senescencia (aunque no cuando hablan de envejecimiento exitoso o saludable). Así, la falacia en la que se centra este ensayo es, más precisamente, la falsa dicotomía senescencia-enfermedad.

¿Es la senescencia una enfermedad? La misma palabra senectud, que denota un deterioro que conduce a la muerte, ciertamente conlleva esa implicación. Para explorar esto, el filósofo Arthur Caplan formuló dos preguntas más: ¿El envejecimiento tiene un propósito? Y: ¿Es distinto de la patología? (Caplan, 1992, 2005).

Si la senescencia es una adaptación evolutiva, esto apoyaría hasta cierto punto la idea de que el envejecimiento no es patológico. Pero este razonamiento también implicaría una apelación falaz a la naturaleza, una falsa ecuación de la aptitud evolutiva humana con el bienestar. Si el envejecimiento humano de hecho evolucionó para beneficiar a la especie al deshacerse de las personas ancianas desgastadas, esto no debería disuadirnos de buscar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y el cáncer.

Sin embargo, como enfatiza Caplan, esta teoría evolutiva del envejecimiento del siglo XIX ha sido reemplazada en gran medida por otra desarrollada por J.B.S. Haldane, Peter Medawar y George C. Williams a mediados del siglo XX. Según la teoría contemporánea predominante, el envejecimiento no es una adaptación en ningún sentido (Haldane, 1941 Medawar, 1952 Williams, 1957) aunque no todos los biogerontólogos se adhieren a este punto de vista (Longo et al., 2005). El hecho de que evolucionara refleja el hecho de que la aptitud evolutiva es en última instancia una función del éxito reproductivo, no de la supervivencia individual a largo plazo y también de la pleiotropía, la capacidad de una mutación genética para afectar diferentes rasgos en diferentes tipos de células y órganos y en diferentes momentos. Debido a la pleiotropía, pueden aparecer variantes genéticas en poblaciones que causan cambios en la vida temprana que mejoran el éxito reproductivo, pero en la vida posterior conducen a un aumento de la patología. Pero, críticamente, la enfermedad y la muerte que tales pleiotropía antagónica causas en la vida posterior tiene poco efecto sobre la aptitud evolutiva. Esto se debe a que la mortalidad en la naturaleza por causas extrínsecas (por ejemplo, por depredación, hambre y enfermedades) significa que pocos individuos sobreviven lo suficiente para desarrollar patologías senescentes (Williams, 1957). Para ser precisos, los efectos pleiotrópicos propuestos por Williams (1957) pueden no ser necesariamente antagónicos, en la medida en que el impacto de las patologías de la edad avanzada sobre la aptitud física puede ser insignificante.

Así, la teoría evolutiva nos dice que el envejecimiento es algo muy parecido a una enfermedad genética: es un conjunto de patologías resultantes de la acción de mutaciones genéticas pleiotrópicas. Sin embargo, no es exactamente lo mismo. Considere las mutaciones de enfermedades genéticas convencionales, como las que causan la distrofia muscular de Duchenne (DMD), que afectan al gen de la distrofina. Tales mutaciones son totalmente perjudiciales, de modo que abordar la DMD podría implicar corregir la deficiencia farmacológicamente o con terapia génica. Pero en el envejecimiento, la pleiotropía antagónica significa que los mismos genes que nos dan vida causan nuestra muerte. Por ejemplo, el objetivo de la rapamicina (Tor), un fuerte candidato para un gen que está sujeto a pleiotropía antagonista, promueve tanto el desarrollo hasta la edad adulta como el desarrollo de muchas patologías tardías (Blagosklonny, 2010). Sin embargo, como en una enfermedad genética convencional, existe la opción de corregir los efectos deletéreos de tales genes del envejecimiento & # x2013, pero en la vida posterior, después de que se hayan expresado los primeros efectos beneficiosos. De acuerdo con esto, administrar rapamicina, un fármaco inhibidor de Tor, a ratones de mediana edad puede prolongar su vida útil (Harrison et al., 2009).

Llegando a la otra pregunta de Caplan & # x2019: ¿se distingue el envejecimiento de la patología? Dada la similitud de significado entre enfermedad y patologíaPreguntar esto es similar a preguntar si el envejecimiento es una enfermedad. Esto también toca otra pregunta interesante, a saber: en términos biológicos, ¿qué constituye exactamente la patología? Una descripción patobiológica completa de una enfermedad proporciona una explicación de los orígenes y causas de la enfermedad y la enfermedad en términos de mal funcionamiento biológico. Para las enfermedades tal como se definen convencionalmente, a menudo existe una clara correspondencia entre el mal funcionamiento biológico y la enfermedad; por ejemplo, la infección con el virus de la influenza puede causar una enfermedad grave. Pero a menudo ocurren disfunciones biológicas que no producen enfermedad y, por lo tanto, no se identifican como patología. Por ejemplo, las pecas son causadas por el daño solar en los melanocitos (tengo pecas, una enfermera en Egipto me preguntó una vez: & # x201CDo que duelen? & # X201D) También disfruto un vaso de whisky de vez en cuando, que es una forma de embriagante. Algunos cambios senescentes (por ejemplo, arrugas de la piel) entran en esta categoría de patobiología sin enfermedad, esta área gris entre la salud y la enfermedad. El problema de definir con precisión términos como enfermedad y patología es objeto de mucho debate filosófico, que escapa al alcance de este ensayo.

Una descripción de los mecanismos biológicos que causan el envejecimiento podría ayudar a responder la pregunta de si este proceso es patológico: ¿son sus causas subyacentes reconociblemente una forma de deterioro biológico o algo más? Aquí un inconveniente es que nuestra comprensión de la biología del envejecimiento sigue siendo embrionaria, aunque se ha avanzado mucho en las últimas décadas (Blagosklonny, 2008 Kenyon, 2010 Bartke et al., 2013 Campisi, 2013 Vijg y Suh, 2013). La teoría evolutiva del envejecimiento implica que la pleiotropía antagónica es una causa del envejecimiento, pero no identifica los procesos biológicos reales a los que afecta la pleiotropía antagónica.

Se han identificado numerosos factores que juegan un papel en el envejecimiento, como la senescencia celular, el daño del ADN y la inflamación, revisados ​​en (L & # x00F3pez-Ot & # x00EDn et al., 2013). Los biogerontólogos también han buscado generalizaciones más amplias sobre los mecanismos del envejecimiento. Por ejemplo, una teoría de larga data es que el envejecimiento resulta de la acumulación de daño molecular causado, por ejemplo, por especies reactivas de oxígeno (ROS) como el superóxido (O 2 & # x2022 & # x2212) radical libre (Harman, 1956). Sohal y Weindruch, 1996 Kirkwood y Austad, 2000). Según este punto de vista, los procesos de mantenimiento celular que protegen contra el daño también protegen contra el envejecimiento. Si el daño molecular provoca el envejecimiento, esto implica un proceso fundamentalmente patológico.

Sin embargo, en los últimos años los resultados negativos de las pruebas de la teoría ROS han planteado dudas sobre la importancia del daño molecular como causa del envejecimiento revisado por (Van Raamsdonk y Hekimi, 2010). Esto ha llevado a algunos a pensar fuera del cuadro de mantenimiento de daños por completo y a considerar paradigmas alternativos (por ejemplo, de Magalh & # x00E3es, 2012 Gladyshev, 2013). En particular, Blagosklonny (2006, 2008) propuso que la causa principal del envejecimiento no es el daño y la pérdida de función, sino una actividad demasiado alta (o hiperfunción) de genes y vías en la vida posterior. Las ideas de Blagosklonny & # x2019s (2006, 2008) están fuertemente arraigadas en el concepto de pleiotropía antagonista de Williams & # x2019, pero también incorporan hallazgos recientes de biogerontología experimental, por ejemplo, estudios de genética del ciclo de vida, restricción dietética y senescencia celular. Pero al igual que el paradigma anterior de mantenimiento de daños (y el concepto de pleiotropía antagónica), la teoría de la hiperfunción implica que el envejecimiento es fundamentalmente un proceso patológico.

Como observa Caplan, los mecanismos propuestos para causar el envejecimiento son similares a los que se sabe subyacen a muchos procesos patológicos. Concluye que no existe una distinción clara entre envejecimiento y patología (Caplan, 1992, 2005), y esto está respaldado por la acumulación de pruebas biológicas. Después de haber pasado muchos años estudiando el envejecimiento de los gusanos, los cambios de edad que se observan implican la acumulación de patologías y nada más. Una forma de definir el envejecimiento (es decir, la senescencia) en términos biológicos es como el conjunto de patologías que aumentan con la edad, la mayoría de estas patologías tienen un origen endógeno, aunque pueden estar fuertemente influenciadas por factores ambientales, y muchas (pero no todas) senescentes. las patologías pueden contribuir a la mortalidad (Gems, 2014) ver también (Kulminski et al., 2007 Rockwood y Mitnitski, 2007). De acuerdo con esta definición, los tratamientos que prolongan la vida útil en modelos animales generalmente retrasan la patología relacionada con la edad y prolongan la duración de la juventud: la extensión de la vida solo ocurre como resultado de la prevención de la patología, ya sea que la patología sea causada por el envejecimiento o por otra cosa. Los tratamientos que prolongan la vida en el laboratorio invariablemente desaceleran el envejecimiento (en lugar de detenerlo o revertirlo), esto da como resultado un retraso en la aparición de patología relacionada con la edad (prolongación de la juventud), pero luego tales patologías aún aparecen eventualmente, causando enfermedad y muerte.

Entendiendo que el envejecimiento es patología, muchas de las nociones de la sección anterior pierden validez. Por ejemplo, el objetivo de prevenir las enfermedades del envejecimiento sin alterar el envejecimiento en sí tiene poco sentido si el envejecimiento en sí es patológico, aunque ciertamente tiene sentido priorizar la acción contra las patologías más letales. También parece muy improbable el espeluznante escenario de Kass & # x2019 de ancianos vigorosos y sanos que se enfrentan con miedo a una muerte inminente, & # x2013, afortunadamente.

De manera similar, la probabilidad de recapitular el terrible destino de Tithonus & # x2019 es muy remota, de hecho, que yo sepa, ningún biogerontólogo ha generado un gusano o mosca de la fruta Tithonus en el que la vida en un estado de senescencia avanzada se extienda enormemente. Una preocupación más plausible es que los tratamientos geroprotectores que aumentan la vida útil podrían conducir a una expansión de la morbilidad (es decir, un aumento en la proporción de vidas pasadas con mala salud debido al envejecimiento Fries et al., 2011). Esto es posible, pero la evaluación del valor de tales tratamientos también debe incluir los probables beneficios en términos de expansión del período de vida saludable. Basado en estudios de modelos animales, un resultado plausible de la geroprotección es una compresión de la morbilidad a lo largo de la vida en términos relativos (es decir, como porcentaje del tiempo de vida), pero no en términos absolutos (es decir, años de morbilidad Blagosklonny, 2012). representación estándar en la Figura 1

FIGURA 1 Es probable que la geroprotección reduzca la morbilidad relativa de por vida. Esto representa el aumento de morbilidad por edad, ya sea sin (A) o con (ANTES DE CRISTO) extensión de vida. Después de Fries et al. (2011), que sugiere (B) como un resultado probable de la extensión de la vida. Los estudios de organismos modelo y el rechazo de la dicotomía envejecimiento-enfermedad implican que (C) es más probable. Aquí el eje horizontal representa el tiempo. En términos relativos, (C) implica una compresión de la morbilidad.

Finalmente, el objetivo de permitir que las personas mueran sin patología, o de puro envejecimiento, es insostenible si no existe una senescencia no patológica. De hecho, la idea de que las personas mayores mueran de envejecimiento sin patología es simplemente una tontería, como se señaló anteriormente (Blagosklonny, 2006) entre las propiedades definitorias de la patología, causar la muerte es seguramente una sine qua non. (Sin embargo, recientemente hablé con un ex director de una importante agencia de financiación de la investigación médica sobre la idea de que las personas mayores pueden morir sin patología, y descubrí que estaban de acuerdo con ella).

Parece probable que los avances en biogerontología contribuyan a las intervenciones geroprotectoras que frenan las patologías del envejecimiento humano, tales intervenciones bien pueden aumentar la esperanza de vida. Una característica recurrente de los argumentos en contra del tratamiento del envejecimiento es un énfasis excesivo en el aumento de la esperanza de vida como resultado y el descuido del alivio de la enfermedad. Por lo tanto, decir: & # x201CI quisiera una vida más larga & # x201D puede presentarse como egoísmo o una locura, pero no & # x201CI quisiera permanecer libre de cáncer. & # X201D Del mismo modo, uno no criticaría a alguien infectado con, digamos, malaria, su deseo de no morir a causa de la enfermedad & # x2013 y ciertamente uno no los acusaría de egoísmo por desear prolongar su vida. El punto aquí es que, al final, la senescencia es en muchos aspectos como otras enfermedades graves: causa enfermedad y muerte, y tratarla da como resultado una vida más larga. Los críticos del tratamiento del envejecimiento suelen ser culpables de un doble rasero y de infravalorar el bienestar & # x2013 y la vida & # x2013 de las personas mayores.


Pregunte a los expertos: ¿Se puede controlar el envejecimiento?

Los científicos han pensado durante mucho tiempo que el envejecimiento podría ser causado por el daño molecular que se acumula en nuestros cuerpos a lo largo del tiempo.El daño es un subproducto inevitable de respirar oxígeno y otros procesos metabólicos que son necesarios para la vida. Con el tiempo, las células dañadas dejan de funcionar o, lo que es peor, adoptan nuevas funciones que desencadenan el crecimiento canceroso o degradan tejidos importantes en el cerebro, la piel y otros órganos.

Pero como Melinda Wenner Moyer informa en la edición de febrero de Científico americano, los investigadores han realizado varios experimentos en los últimos años que desafían esta teoría del envejecimiento llamada estrés oxidativo. Por ejemplo, una pequeña criatura parecida a un ratón conocida como la rata topo desnuda logra vivir hasta 30 años (aproximadamente 10 veces más que un ratón de tamaño similar) a pesar de acumular un nivel mucho mayor de daño oxidativo en sus tejidos que otros roedores.

Estos y otros resultados a menudo sorprendentes han llevado a un auge en la investigación sobre el envejecimiento en los últimos años, a medida que los investigadores aprenden más sobre el funcionamiento interno de las células a nivel molecular y genético.

Científico americano habló con Judith Campisi, profesora del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento y científica principal del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, para obtener una descripción general rápida del campo. Puede leer más sobre la investigación de Campisi & rsquos sobre la senescencia celular como una posible causa del envejecimiento en la edición de agosto de 2012 de Científico americano.

[A continuación, se incluye una transcripción editada de la entrevista.]

¿Por qué es tan difícil averiguar qué causa el envejecimiento?
En muchos sentidos, ya sabemos qué causa el envejecimiento. Simplemente no sabemos qué causa el envejecimiento en el tipo de detalle molecular que nos permitiría intervenir de manera significativa. Ni siquiera está claro que una vez que resolvamos esos misterios seremos capaces de intervenir en el envejecimiento o prolongar drásticamente la longevidad.

Comencé mi carrera estudiando cáncer. Mire todas las cosas que hemos aprendido desde la década de 1970 sobre cómo se forman los cánceres en el cuerpo. Y, sin embargo, las mejores curas que tenemos para la mayoría de los cánceres son los mazos. La biología es compleja y esta es una realidad a la que el público tiene que enfrentarse y nuestros legisladores tienen que enfrentarse.

Predigo que el envejecimiento seguirá la misma trayectoria que la investigación del cáncer. ¿Por qué es tan difícil de entender el envejecimiento? Es porque es un problema realmente difícil. Creo que es más duro que el cáncer. Ha llegado el momento de realmente revolcarse en las complejidades.

¿Cuántas causas diferentes de envejecimiento crees que habrá?
No creo que haya cientos de causas del envejecimiento. Pero tampoco creo que haya solo uno, o ya lo habríamos manejado. Es como preguntarme cuál sería el mercado de valores mañana. ¡Podría darte una respuesta, pero estarías loco si me crees!

¿Qué tal solo un par de causas del envejecimiento?
Bueno, sabemos que hay daño molecular y lo que llamaré daño genético, aunque eso no significa necesariamente una mutación. Por daño genético, me refiero tanto a los cambios en los genes mismos como a los interruptores epigenéticos que regulan cómo se expresan los genes.

¿Por qué ocurre este daño? Básicamente, hay dos razones principales: una, respirar oxígeno es peligroso para su salud. Su cuerpo produce ciertos compuestos dañinos simplemente como resultado de respirar oxígeno. Dos, las células dentro de su cuerpo cometen errores cuando se dividen. La mayoría de las células de su cuerpo no se están dividiendo en un momento dado. Muchos tienen la capacidad de dividir, pero no lo hacen. Pero cuando una célula se divide, tiene que copiar exactamente tres mil millones de pares de bases de ADN. Inevitablemente, ocurren errores y las células se dañan.

Entre el daño del oxígeno que respira, los alimentos que ingiere, la radiación ionizante, más el daño normal de la división celular, todo lo que puede conducir al envejecimiento no solo causa cáncer sino también a través de la degeneración celular.

¿Cuál diría que es uno de los mayores misterios de la investigación sobre el envejecimiento?
¿Por qué los organismos con una similitud genética notable tienen a veces diferencias notables en la duración de la vida?

Sabemos que, en su mayor parte, muchos de los procesos que ocurren en el cuerpo humano también ocurren en levaduras y ratones. Sin embargo, la levadura vive unos pocos días, un ratón vive unos tres años y la gente vive durante décadas. Realmente no sabemos qué ha hecho la evolución para tomar básicamente los mismos genes y producir diferentes períodos de vida.

¿Es ahí donde entra la rata topo desnuda?
Si. El misterio aparece incluso en especies parecidas a los ratones. La rata topo desnuda está más relacionada con el ratón que con nosotros y mdashit parece un ratón. Y, sin embargo, vive 30 años, o 10 veces más que un ratón normal. Además de todo eso, tiene signos de daño oxidativo que superan al del ratón.

Ahora, hay tres ideas que los científicos han ideado para tratar de explicar por qué las ratas topo desnudas viven tanto tiempo: tal vez el daño oxidativo no cause el envejecimiento. Quizás las ratas topo desnudas son rarezas evolutivas. Y luego, mi favorito personal, tal vez no sea el daño oxidativo el problema, sino cómo responde la célula al daño. Pero todo eso es especulativo.

¿Alguna esperanza de tratamientos?
Realmente no sabemos si será posible prolongar sustancialmente la duración de la vida humana. Pero creemos que aprenderemos a extender la duración de la salud humana, o la cantidad de años que las personas mayores pueden vivir con una salud relativamente buena.

Uno de los mecanismos de protección que hemos desarrollado contra el cáncer se llama senescencia celular. Cuando una célula se daña, muere en un proceso llamado apoptosis o simplemente deja de dividirse. Esa es la senescencia celular.

Hace unos años, aprendimos que cuando las células optan por la senescencia, no mueren. Ellos persisten. Aumentan con la edad. Y segregan citocinas inflamatorias. Por lo tanto, pueden producir un nivel bajo de inflamación crónica en todo el cuerpo sin un patógeno obvio, y creemos que es uno de los factores que impulsan el envejecimiento. Este es un ejemplo de una compensación evolutiva. Si no tiene el mecanismo de la senescencia, muere temprano de cáncer. Pero si tiene este mecanismo, muere más tarde y miserablemente.

¿Creo que si mañana tuviera una droga que pudiera matar las células senescentes, haría que un ser humano viviera 5.000 años? No, no lo hago. Pero podría ayudar a atacar varios problemas del envejecimiento, como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, que implican mucha inflamación. La idea no sería tratar una enfermedad a la vez, sino abordar los procesos subyacentes, como la inflamación.


Introducción

El rango extremo de variación en la duración de la vida animal ha desconcertado a los biólogos durante mucho tiempo [1-5]. Analizar la duración de la vida es un desafío porque es un rasgo integrador que resulta del efecto acumulativo de los cambios en la probabilidad de supervivencia instantánea [6], y los factores de variación en la duración de la vida suelen ser específicos de la edad [7-10]. La esperanza de vida se utiliza todavía con frecuencia para medir la intensidad de la senescencia actuarial (generalmente definida como el aumento observado en los riesgos de mortalidad con la edad) [11-14]. Esta práctica implica que la variación en la duración de la vida se debe principalmente a la variación en la intensidad de la senescencia actuarial entre las especies. Sin embargo, con el reciente aumento de estudios a largo plazo basados ​​en individuos [15], ahora tenemos evidencia empírica de que la duración de la vida no es un buen indicador de la senescencia actuarial entre individuos de una variedad de especies [16-21]. También desde un punto de vista teórico, la senescencia actuarial debería tener un impacto demográfico limitado en comparación con la mortalidad en etapas tempranas de la vida [22,23], lo que, como es de esperar, desacopla la variación en la tasa de senescencia actuarial de la variación en la duración de la vida. Por lo tanto, algunas variaciones en la duración de la vida entre especies deberían ser causadas por la mortalidad independiente de la edad (es decir, factores que afectan a todas las clases de edad de la misma manera) o la mortalidad temprana (por ejemplo, factores que afectan principalmente a los adultos jóvenes) [24]. Hasta donde sabemos, estas hipótesis nunca se han probado empíricamente, y las contribuciones relativas de las sucesivas etapas de la vida a la variación en la duración de la vida entre las especies nunca se han cuantificado.

Aprovechamos un conjunto de datos único de longevidades individuales precisas de mamíferos que nacieron y murieron en instituciones zoológicas para llenar ese vacío. Realizamos el primer análisis comparativo de las contribuciones relativas de las etapas sucesivas de la vida cuantificadas por las curvas de mortalidad específicas por edad (Figura 1). Analizamos cómo estas contribuciones variaban entre especies. Es importante destacar que incluimos todas las causas de mortalidad, incluidas las que tradicionalmente se clasifican como "intrínsecas" y "extrínsecas" [25]. En teoría, existe un efecto de confusión potencial de las causas "extrínsecas" de mortalidad en la estimación de la senescencia actuarial porque la variación en la mortalidad "extrínseca" puede influir en el número de individuos que viven para experimentar la senescencia y porque la mortalidad por diferentes causas puede presentar diferentes edades. -patrones específicos [26]. Sin embargo, en la mayoría de los casos, incluido el presente estudio, los diferentes factores de mortalidad operan de manera compensatoria, lo que significa que la supresión de un factor de mortalidad, por ejemplo, la depredación, puede no mejorar finalmente la esperanza de vida [27], en parte porque la exposición a factores extrínsecos de mortalidad a lo largo de los tiempos evolutivos ha dado forma al deterioro intrínseco del rendimiento con la edad [11] y, en parte, porque las causas extrínsecas de mortalidad rara vez son completamente aditivas. Por ejemplo, los depredadores a menudo seleccionan a los individuos más débiles con posibilidades intrínsecamente menores de supervivencia. Por esta razón, no era realista para nosotros tratar de centrarnos solo en los casos confirmados de insuficiencia orgánica, y analizamos todas las muertes independientemente de la causa de mortalidad (pero ver [28]). Reconocemos que los animales de nuestro estudio no vivieron en un experimento de jardín común o controlado, que no todos los individuos murieron de vejez y que los factores extrínsecos como el clima o las condiciones de cría probablemente variaron entre especies e instituciones. Por lo tanto, estimamos estrictamente la edad a la que las tasas de mortalidad comienzan a aumentar y la tasa de ese aumento e interpretamos estos parámetros como correspondientes a la senectud actuarial. Debido a que los patrones de mortalidad específicos por edad varían a lo largo del continuo lento-rápido de las historias de vida que van desde especies de gran tamaño con maduración tardía y baja fecundidad hasta especies de tamaño pequeño con maduración temprana y alta fecundidad [29], esperábamos lo siguiente:

  1. Las mutaciones deletéreas de acción tardía están sujetas a una presión selectiva más débil cuando la mortalidad adulta es alta y, por lo tanto, la variación en la intensidad de la senescencia actuarial debería estar menos restringida en las especies de vida corta que en las de vida larga [23,30,31]. Por tanto, los patrones actuariales de senescencia deberían ser más variables en especies de vida corta que en especies de vida larga (es decir, en especies pequeñas que en especies grandes porque usamos la masa corporal para clasificar las especies en el continuo lento-rápido, véase la sección Material y métodos). Sin embargo, la contribución resultante de la senescencia actuarial a la variación en la duración de la vida también depende de la sensibilidad de la duración de la vida a la senescencia actuarial, que cuantificaremos a lo largo del continuo de la historia de vida lenta-rápida.
  2. La mortalidad de adultos durante la etapa de mayor edad (es decir, cuando la mortalidad es mínima), en lugar de la mortalidad juvenil o la duración de la etapa juvenil, debe tener en cuenta la variación restante que no se explica por la senescencia actuarial. Esto se debe a que un pequeño cambio en la mortalidad anual en edad productiva tiene un impacto acumulativo mayor en las especies de vida larga que en las de vida corta [32] y también porque la tasa de crecimiento de la población (es decir, la aptitud media de la población sensu Fisher [33]) de especies longevas es mucho menos sensible a una variación dada en la mortalidad de juveniles que a la misma variación en la mortalidad en la edad productiva [34]. Por lo tanto, esperábamos que la contribución de la mortalidad en edad productiva a la variación en la duración de la vida aumentara de especies de vida corta a larga (es decir, de especies pequeñas a grandes porque usamos la masa corporal para clasificar las especies en el continuo lento-rápido, cf. Sección de materiales y métodos).

El modelo de mortalidad de cinco parámetros que usamos en este estudio, presentando A: la duración de la etapa juvenil, Ω: la edad al inicio de la senescencia actuarial, aJ: el riesgo de mortalidad durante la etapa juvenil, a0: el riesgo de mortalidad durante la etapa adulta de la mejor edad, y B: la tasa de senescencia actuarial después del inicio. Además, representamos el 10% de esperanza de vida: la edad prevista a la que el 90% de la cohorte está muerta. Los puntos negros representan las tasas de mortalidad empírica: proporción entre los individuos que alcanzaron la edad X de los que murieron antes de la edad X + 1. Los datos de este ejemplo provienen de leonas cautivas (Pantera Leo). Se puede acceder a los datos de esta figura en línea como datos S1.


TEORÍAS CELULARES

Teoría de la senescencia celular / telómeros. La teoría del envejecimiento de la senescencia celular se formuló en 1965 cuando se describió la senescencia celular como el proceso que limita el número de divisiones celulares que las células humanas normales pueden experimentar en cultivo (36). Este "límite en la capacidad de replicación" ocurre después de un número característico de divisiones celulares y da como resultado células detenidas terminalmente con fisiología alterada (11). La senescencia celular también puede ocurrir en respuesta a distintos eventos moleculares en esta discusión, distinguimos entre la senescencia celular (de todos los tipos) de la senescencia debida a la replicación celular (senescencia replicativa) y la senescencia debida a otras causas [senescencia inducida por estrés (SIS)] . La senescencia replicativa es un tipo específico de senescencia celular que en última instancia resulta de la pérdida de telómeros (estructuras especializadas compuestas por una secuencia de ADN repetida y ubicadas en los extremos de cada cromosoma lineal Ref. 8). Con cada división celular, necesariamente se pierde una pequeña cantidad de ADN en cada extremo del cromosoma, lo que resulta en telómeros cada vez más cortos, estructura de telómeros alterada y, finalmente, senescencia replicativa (8). La activación de la enzima telomerasa regenerará los telómeros, evitará la senescencia replicativa e inmortalizará los cultivos de células primarias humanas (10). SIS ocurre en respuesta a una variedad de factores estresantes, que incluyen, entre otros, 1) Daño en el ADN, 2) modificaciones en la estructura de la heterocromatina, y 3) fuertes señales mitogénicas resultantes de la expresión del oncogén (11). Los tipos de células inmortales especializadas, como las células madre, las células germinales y los linfocitos T, expresan la telomerasa y mantendrán la longitud de los telómeros o retrasarán la atrición de los telómeros (17, 102). Además, todas las células cancerosas activan la telomerasa o una vía alternativa de extensión de los telómeros para evitar la senescencia replicativa (41, 73).

Los experimentos iniciales con células en cultivo mostraron una correlación entre el potencial de replicación y la edad del donante, lo que sugiere que las células de individuos mayores tienen una capacidad más limitada para más divisiones celulares. De manera similar, los organismos con una vida útil corta tienen células que envejecen más rápidamente que los organismos con una vida útil más larga. Sin embargo, experimentos recientes han arrojado considerables dudas sobre estas observaciones, y se requiere más investigación para aclarar estos datos divergentes (revisados ​​en las Refs. 8, 78, 103). Las células que expresan marcadores inducidos por estrés que se encuentran en las células senescentes se acumulan con la edad en muchos tejidos (20, 44), aunque no está claro si esto indica la presencia de células senescentes in vivo. Varios estudios sugieren que la aterosclerosis es el resultado de cambios senescentes en las células endoteliales arteriales (15, 26, 94). El síndrome de Werner es un síndrome progeroide notable debido a un período de desarrollo aparentemente normal hasta la pubertad, seguido de la manifestación temprana de muchos cambios fisiológicos relacionados con el envejecimiento. Entre estos cambios destaca el inicio temprano de la aterosclerosis (54), además, las células de los pacientes de Werner y un modelo de ratón para la enfermedad están marcadas por una senescencia acelerada en el cultivo celular (47, 55). La fisiología alterada de las células senescentes podría contribuir al envejecimiento y al cáncer a través de efectos secundarios en las células vecinas de los tejidos (44). Por ejemplo, las células endoteliales senescentes regulan positivamente la citocina proinflamatoria interleucina-1α y factores de crecimiento similares a EGF (50, 52). Dichos cambios pueden resultar en un entorno local peligroso en el que la inflamación y la estimulación mitogénica conducen a una disminución de la función de los órganos y un mayor riesgo de cáncer. De acuerdo con esta idea, el crecimiento de células epiteliales preneoplásicas y neoplásicas en cultivo es estimulado por la presencia de fibroblastos senescentes en comparación con fibroblastos presenescentes (45).

La proteína supresora de tumores p53 es un regulador clave de las respuestas de los puntos de control celulares a la crisis del genoma. Entre las muchas funciones atribuidas a p53 se encuentran los roles esenciales en la activación de la detención transitoria del ciclo celular, la apoptosis, la senescencia replicativa y el SIS en respuesta al daño del ADN inducido por radiación y la pérdida de telómeros inducida por la replicación (23). El tipo de respuesta celular dependiente de p53 (detención celular, apoptosis o senescencia) a menudo depende del tipo de célula particular que se examina o del tipo y gravedad del estrés al que están expuestas las células. Los ratones mutados para p53 tienen una incidencia drásticamente mayor de cáncer (24), y la señalización de p53 está alterada en aproximadamente el 80% de los cánceres humanos (23), lo que indica que las funciones mediadas por p53 son importantes para la supresión de tumores. La senescencia replicativa y / o SIS pueden tener el papel biológico de prevenir el cáncer limitando el potencial replicativo de cualquier célula dada. Sin embargo, si la senescencia celular actúa para suprimir la formación de tumores, ¿cómo explicamos la observación de que tanto el cáncer como la senescencia celular son más frecuentes con la edad? Una forma en la que esta aparente contradicción puede resolverse es mediante la hipótesis evolutiva (pleiotropía antagonista) de que la senescencia celular se seleccionó para suprimir el cáncer en una etapa temprana de la vida, pero tiene el efecto no seleccionado de contribuir a la patología relacionada con la edad y el cáncer en individuos mayores y posproductivos ( 44).

El requisito de la telomerasa para la inmortalidad de las células humanas, junto con la observación de que los telómeros se acortan con la edad, llevó a la especulación de que la longitud de los telómeros regula la duración de la replicación celular in vivo y contribuye al envejecimiento. Aunque es difícil de probar directamente en humanos, los experimentos en roedores han brindado poco apoyo a esta idea. La selección de genes mostró que los ratones deficientes en telomerasa no envejecen rápidamente, de hecho, los fenotipos evidentes no se observan durante varias generaciones (9, 49). Esto mostró que el acortamiento de los telómeros no puede explicar el envejecimiento normal en ratones; sin embargo, las similitudes entre el envejecimiento y el fenotipo deficiente en telomerasa de última generación podrían indicar que la senescencia celular de algún tipo contribuye al envejecimiento en los ratones. La proteína supresora de tumores p53 es necesaria para la senescencia celular. La deficiencia de p53 suprime el fenotipo de envejecimiento temprano de los ratones con deficiencia de telomerasa de última generación (16).Estos datos sugieren que los procesos dependientes de p53 (que incluyen, entre otros, la senescencia celular) son responsables del fenotipo de envejecimiento temprano en ratones con deficiencia de telomerasa, una interpretación respaldada por el hallazgo reciente de que un ratón mutante de p53 hiperactivo envejece rápidamente y tiene una marcada incidencia reducida de tumores espontáneos (92). El papel esencial de p53 en la senescencia celular se subraya en informes recientes que indican que se requiere p53 para el mantenimiento de la senescencia celular en algunos tipos de células. Los tratamientos que inactivan p53 en células senescentes pueden desencadenar la reentrada en el ciclo de replicación y la proliferación celular (5a, 21), aunque algunas células senescentes humanas (aquellas con expresión de p16 elevada) son refractarias a la liberación de senescencia por inhibición de p53 (5a).

Aunque el acortamiento de los telómeros no parece tener un papel significativo en el envejecimiento de los ratones, existe alguna evidencia de que los telómeros pueden contribuir al envejecimiento humano normal. La disqueratosis congénita (DKC) es un trastorno ligado al cromosoma X caracterizado por patologías de la piel y la médula ósea atribuidas en gran parte a la pérdida de células madre funcionales en estos tejidos (22, 25). La mutación responsable de DKC afecta a una enzima involucrada en el metabolismo de la subunidad del ARN de la telomerasa (hTR) (65). Una forma autosómica dominante rara de DKC puede resultar de la mutación del gen hTR directamente (95), lo que respalda la idea de que DKC se manifiesta a través de la disfunción de la telomerasa. Curiosamente, los pacientes con la forma dominante de DKC defectuosa en hTR tienen una patología más grave en generaciones posteriores (95), que refleja el fenotipo retardado observado en ratones con deficiencia de telomerasa (ver más arriba). Aunque los pacientes con DKC desarrollan patologías que en parte se asemejan al envejecimiento normal, estos fenotipos son limitados en comparación con un trastorno progeroide más extenso como el síndrome de Werner y sugieren un papel limitado para el acortamiento de los telómeros en el envejecimiento humano normal. Por ejemplo, la longitud de los telómeros puede restringir el potencial de replicación de las células hematopoyéticas, quizás contribuyendo al declive bien documentado de la función inmunológica con la edad. Los pacientes con DKC no son completamente deficientes en telomerasa dependiendo del tipo específico de enfermedad (ligada al cromosoma X o autosómica), los niveles de telomerasa pueden reducirse de dos a cinco veces (18). Curiosamente, la edad de inicio de la enfermedad puede estar correlacionada con el grado de deficiencia de telomerasa, y los individuos más deficientes desarrollan patologías a una edad más temprana. Un modelo interesante sugiere que el acortamiento de los telómeros puede promover la tumorgénesis al aumentar la inestabilidad del genoma: la crisis del genoma inducida por los telómeros conduce a la transformación celular, seguida de la activación de la telomerasa para permitir la proliferación celular ilimitada (56). De manera constante, algunos pacientes con DKC tienen una mayor incidencia de carcinomas, lo que sugiere que el acortamiento de los telómeros puede contribuir al desarrollo del cáncer que es más prevalente con la edad (18).

Existe un debate en curso sobre las contribuciones relativas de la senescencia replicativa (debido a la pérdida de telómeros) y SIS (debido a la acumulación de daño y otros factores) en el proceso de envejecimiento. La validez de las conclusiones basadas en la duración de la vida replicativa de las células en cultivo ha sido cuestionada en varias revisiones recientes (8, 78, 103). Además, los experimentos en ratones han proporcionado poco o ningún apoyo para el papel de la senescencia replicativa en el envejecimiento, aunque no es descabellado suponer que los humanos y los ratones pueden diferir en cuanto a las causas últimas de la senescencia celular en cultivo (84). Los resultados recientes ilustran este punto al mostrar que los fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) ingresan al SIS en respuesta al oxígeno elevado (20%) presente en el cultivo de tejido normal, una característica que distingue a estas células de las células humanas (66a). Los MEF normalmente entran en senescencia celular después de solo 10-15 divisiones en cultivo celular y con telómeros muy largos, este fenómeno se consideraba anteriormente como la esperanza de vida replicativa de estas células. Las células cultivadas en oxígeno al 3% no envejecen en absoluto, lo que indica que las estimaciones anteriores del potencial de replicación de MEF se basaron en observaciones de células que entran en SIS debido al daño oxidativo en el cultivo de tejidos. Estos datos sugieren que, en ratones, el daño oxidativo es responsable de la senescencia celular en cultivo y puede explicar la senescencia celular in vivo, una interpretación que da crédito a las teorías del envejecimiento tanto de los radicales libres como de la senescencia celular. Vale la pena señalar que la cuestión de la senescencia replicativa frente al SIS tiene una implicación más amplia en términos de las teorías del envejecimiento en general. La senescencia replicativa puede considerarse una causa del envejecimiento en sí misma, ya que se atribuye en gran medida al número de divisiones celulares determinadas por la longitud de los telómeros. Por otro lado, SIS es una respuesta al estrés, particularmente a la crisis del genoma y al daño del ADN. Por lo tanto, el SIS debe considerarse una respuesta celular a los cambios moleculares relacionados con la edad que probablemente actúe para exacerbar o acelerar el envejecimiento del organismo. Esta visión de la senescencia celular en el envejecimiento es compatible con las diversas teorías de acumulación de daño (como los radicales libres, la catástrofe de error y la mutación somática) que pueden explicar la causa última de la senescencia celular con el envejecimiento.

Teoría de los radicales libres. La teoría del envejecimiento de los radicales libres se propuso por primera vez en 1957 (35), es una de las teorías más conocidas y sigue siendo controvertida hasta el día de hoy. Todos los organismos viven en un ambiente que contiene especies reactivas de oxígeno (ROS) que contienen radicales libres. La respiración mitocondrial, la base de la producción de energía en todos los eucariotas, genera ROS mediante la fuga de intermediarios de la cadena de transporte de electrones (29). La naturaleza universal de los radicales libres oxidativos se subraya por la presencia de superóxido dismutasa (SOD), una enzima que se encuentra en todos los organismos aeróbicos y que elimina los aniones superóxido exclusivamente (29). Además, el daño oxidativo celular es indiscriminado, existe evidencia de la modificación oxidativa de las moléculas de ADN, proteínas y lípidos (60). La teoría de los radicales libres supone que la reactividad de los radicales libres es inherente a la biología y da como resultado daño acumulativo y senescencia. De hecho, en organismos envejecidos se encuentran niveles elevados de ADN y proteínas dañados por oxidantes (6, 86). Aunque está claro que el daño oxidativo se acumula con el envejecimiento, no está claro si este proceso contribuye al envejecimiento en todos los organismos. Se puede encontrar una revisión más completa de la teoría de los radicales libres en varias revisiones excelentes que se centran exclusivamente en este tema (29, 60).

Algunas de las pruebas más sólidas en apoyo de la teoría de los radicales libres provienen de experimentos de duración de vida en moscas y gusanos. El aumento de la vida útil de las moscas transgénicas que expresan SOD (91) indica que las enzimas captadoras de radicales libres son suficientes para retrasar el envejecimiento en Drosophila. Además, las moscas seleccionadas para una mayor longevidad tienen niveles elevados de SOD y una mayor resistencia al estrés oxidativo (3). Los gusanos mutantes de larga vida también son resistentes al estrés oxidativo y muestran un aumento dependiente de la edad en la actividad de SOD y catalasa (46). Extensión de C. elegans La vida útil de pequeñas moléculas sintéticas que imitan la catalasa y / o la SOD demuestra que los compuestos antioxidantes pueden retrasar el envejecimiento de los gusanos (61). Claramente, el daño de los radicales libres se opone a la longevidad en estos organismos pequeños y de vida corta, pero ¿qué pasa con los organismos más grandes y de vida larga como los mamíferos?

Los antioxidantes dietéticos pueden reducir la acumulación de moléculas oxidadas en ratones, pero no prolongan la vida útil (60). Los roedores con mutaciones de SOD están bastante enfermos y mueren prematuramente, aunque no está claro que realmente envejezcan rápidamente. La sobreexpresión ubicua de SOD no prolonga la vida útil de los roedores, lo que indica que la SOD no limita la longevidad (37). La radiación ionizante genera radicales libres sorprendentemente, la exposición crónica a la radiación en realidad provoca un aumento reproducible en la vida útil de los roedores (13). El efecto de aumento de la longevidad de la radiación crónica puede explicarse si la exposición a la radiación da como resultado una activación estable de las defensas celulares. Un condicionamiento de estrés similar puede conducir a una respuesta compensatoria positiva (hormesis) que protege contra el daño oxidativo y extiende la vida útil (29). La restricción de calorías es una intervención que prolonga la vida útil de casi todos los organismos a los que se ha aplicado (ver más abajo). En roedores, la restricción calórica reduce la generación de ROS a partir de preparaciones mitocondriales aisladas y atenúa la acumulación de daño oxidativo (63). La teoría de los radicales libres puede proporcionar una explicación atractiva de los efectos que promueven la longevidad de la restricción de calorías (es decir, reducir la ingesta dietética reduce el metabolismo y la producción de ROS); sin embargo, se sabe que la restricción de calorías altera la función de muchos otros sistemas moleculares, celulares y de órganos ( vea abajo). Aunque es fácil encontrar correlaciones entre muchas funciones fisiológicas y la restricción calórica, sigue siendo difícil distinguir la causa última de la prolongación de la vida mediante esta técnica de los abundantes cambios moleculares y celulares que la acompañan.

La teoría de los radicales libres se divide a su vez en varias hipótesis que se centran en el papel exclusivo de orgánulos particulares y tipos de moléculas dañadas en el proceso de envejecimiento. Una de esas hipótesis sostiene que las mutaciones en el ADN mitocondrial aceleran el daño de los radicales libres al introducir componentes enzimáticos alterados en la cadena de transporte de electrones. Un transporte de electrones defectuoso da como resultado una fuga elevada de radicales libres y, en última instancia, una mayor mutación del ADN mitocondrial y una producción de oxidante exacerbada. Este “círculo vicioso” de mutación y producción de oxidantes eventualmente conduce a una catástrofe celular, falla orgánica y senescencia (53). Otra hipótesis sostiene que los radicales libres causan envejecimiento cuando las proteínas oxidadas se acumulan en las células. Una reducción dependiente de la edad en la capacidad de degradar proteínas modificadas oxidativamente puede contribuir a la acumulación de moléculas disfuncionales dañadas en la célula (86). La teoría de la mutación somática del envejecimiento supone que la acumulación de mutaciones genéticas en las células somáticas es la causa específica de la senescencia. El daño de los radicales libres puede ser una fuente importante de mutaciones somáticas (6). Sin embargo, los ratones han sido clonados en serie mediante transferencia nuclear somática durante seis generaciones sin ningún signo de envejecimiento prematuro (97), lo que indica que las mutaciones somáticas no pueden explicar el envejecimiento en ratones y es poco probable que los radicales libres promuevan la senescencia de esta manera.


¿Por qué la mayoría de los organismos envejecen y por qué la mayoría de ellos se reproducen sexualmente? ¿El sexo rejuvenece? Revisamos los avances que se han realizado al vincular las teorías de la senescencia con las de la reproducción sexual.
Mostramos que hay una escasez de teoría contra las numerosas preguntas que esperan ser respondidas teórica o empíricamente: los patrones de senescencia observados son el resultado de la selección pasada que actúa sobre individuos de diferentes categorías de edad y abundancias, modos de reproducción (asexual, sexual, facultativamente sexual , a través de yemas o cigotos). Los organismos modulares presentan sus propios desafíos. Asignar a la descendencia una edad inequívoca de cero al nacer es a menudo demasiado simplista.
También comentamos sobre las mutaciones de la línea germinal como una forma de envejecimiento a lo largo de generaciones (efecto Lansing) y nos preguntamos si tiene valor revitalizar una vieja metáfora (1988, Sexo y muerte en los protozoos. Nueva York, NY, EE. UU.: Cambridge University Press) de sillas y sus fabricantes de sillas, que están sujetos a deterioro con el tiempo, ya que la reparación endógena nunca es infalible.
La teoría del futuro podría volver a examinar una analogía matemática conocida entre la selección en la senescencia a través de las clases de edad y la teoría de fuente-sumidero. Algunos modos de reproducción (particularmente la asexualidad) pueden producir descendencia que, en cierto sentido, ya ha envejecido, y el problema aumenta a lo largo de las generaciones (lo que en última instancia conduce a un hundimiento demográfico). En la medida en que la sexualidad "rejuvenece", lo hace mediante una apuesta que, con cierta frecuencia, produce individuos "reparados exógenamente" que actúan como fuente de genes para las generaciones futuras. Se ha argumentado que esta apuesta se maneja mejor cuando los ciclos de vida incluyen una etapa unicelular (cigoto), un argumento que podría complementarse de manera útil con un análisis de las compensaciones económicas relevantes entre el tamaño y el número de la descendencia.

¿Por qué la mayoría de los organismos envejecen y por qué la mayoría de ellos se reproducen sexualmente? ¿El sexo rejuvenece? Revisamos los avances que se han realizado al vincular las teorías de la senescencia con las de la reproducción sexual.
Mostramos que hay una escasez de teoría contra las numerosas preguntas que esperan ser respondidas teórica o empíricamente: los patrones de senescencia observados son el resultado de la selección pasada que actúa sobre individuos de diferentes categorías de edad y abundancias, modos de reproducción (asexual, sexual, facultativamente sexual , a través de yemas o cigotos). Los organismos modulares presentan sus propios desafíos. Asignar a la descendencia una edad inequívoca de cero al nacer es a menudo demasiado simplista.
También comentamos sobre las mutaciones de la línea germinal como una forma de envejecimiento a lo largo de generaciones (efecto Lansing) y nos preguntamos si tiene valor revitalizar una vieja metáfora (1988, Sexo y muerte en los protozoos. Nueva York, NY, EE. UU .: Cambridge University Press) de sillas y sus fabricantes de sillas, que están sujetos a deterioro con el tiempo, ya que la reparación endógena nunca es infalible.
La teoría del futuro podría volver a examinar una analogía matemática conocida entre la selección en la senescencia a través de las clases de edad y la teoría de fuente-sumidero. Algunos modos de reproducción (particularmente la asexualidad) pueden producir descendencia que, en cierto sentido, ya ha envejecido, y el problema aumenta a lo largo de las generaciones (lo que en última instancia conduce a un hundimiento demográfico). En la medida en que la sexualidad "rejuvenece", lo hace mediante una apuesta que, con cierta frecuencia, produce individuos "reparados exógenamente" que actúan como fuente de genes para las generaciones futuras. Se ha argumentado que esta apuesta se maneja mejor cuando los ciclos de vida incluyen una etapa unicelular (cigoto), un argumento que podría complementarse de manera útil con un análisis de las compensaciones económicas relevantes entre el tamaño y el número de la descendencia.


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Palabras clave: vida temprana, senescencia, condiciones ambientales, efectos a largo plazo, ciclo vital, mortalidad.

Cita: Pigeon G, Landes J, Festa-Bianchet M y Pelletier F (2021) ¿Las condiciones de la vida temprana impulsan la variación en la senescencia de las hembras de borrego cimarrón? Parte delantera. Cell Dev. Biol. 9: 637692. doi: 10.3389 / fcell.2021.637692

Recibido: 04 de diciembre de 2020 Aceptado: 26 de abril de 2021
Publicado: 20 de mayo de 2021.

Owen Jones, Universidad del Sur de Dinamarca, Dinamarca

R & # x00E9mi Fay, Instituto Ornitológico Suizo, Suiza
Tim Clutton-Brock, Universidad de Cambridge, Reino Unido

Copyright & # x00A9 2021 Pigeon, Landes, Festa-Bianchet y Pelletier. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor (es) original (es) y al propietario (es) de los derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.



Comentarios:

  1. Innocent

    ¡Saludos! No es el primer día que leo esta página. Pero la velocidad de conexión es escasa. ¿Cómo puedes suscribirte a tu fuente RSS? Me gustaría leerte más.

  2. Juzragore

    ¿Y cómo en ese caso actuar?

  3. Nenos

    no tiene los analogos?

  4. Gagis

    Yo creo que encontrarás la decisión correcta.

  5. Alo

    ¿Pero otra variante es?



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