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¿Por qué los neutrófilos tienen núcleos segmentados?

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Para aclarar, no estoy preguntando qué causa la alta segmentación en los neutrófilos. Estoy preguntando cómo funcionan los núcleos segmentados en una célula normal de neutrófilos.


Neutrófilos

Nuestros editores revisarán lo que ha enviado y determinarán si deben revisar el artículo.

Neutrófilos, tipo de glóbulo blanco (leucocito) que se caracteriza histológicamente por su capacidad para teñirse con tintes neutros y funcionalmente por su papel en la mediación de las respuestas inmunitarias frente a microorganismos infecciosos. Los neutrófilos, junto con los eosinófilos y los basófilos, constituyen un grupo de glóbulos blancos conocidos como granulocitos. Los gránulos de neutrófilos típicamente se tiñen de rosa o azul violeta después del tratamiento con un tinte. Aproximadamente del 50 al 80 por ciento de todos los glóbulos blancos que se encuentran en el cuerpo humano son neutrófilos.

Los neutrófilos son de tamaño bastante uniforme con un diámetro de entre 9 y 15 micrómetros. El núcleo consta de dos a cinco lóbulos unidos por filamentos con forma de pelos. Los neutrófilos se mueven con movimiento ameboide. Extienden largas proyecciones llamadas pseudópodos en las que fluyen sus gránulos, esta acción es seguida por la contracción de filamentos basados ​​en el citoplasma, que atrae el núcleo y la parte posterior de la célula hacia adelante. De esta manera, los neutrófilos avanzan rápidamente a lo largo de una superficie. La médula ósea de un adulto normal produce alrededor de 100 mil millones de neutrófilos al día. Se tarda aproximadamente una semana en formar un neutrófilo maduro a partir de una célula precursora en la médula, sin embargo, una vez en la sangre, las células maduras viven solo unas pocas horas o quizás un poco más después de migrar a los tejidos. Para protegerse contra el agotamiento rápido de los neutrófilos de vida corta (por ejemplo, durante una infección), la médula ósea mantiene una gran cantidad de ellos en reserva para ser movilizados en respuesta a una inflamación o infección.

Dentro del cuerpo, los neutrófilos migran a áreas de infección o lesión tisular. La fuerza de atracción que determina la dirección en la que se moverán los neutrófilos se conoce como quimiotaxis y se atribuye a las sustancias liberadas en los sitios de daño tisular. De los muchos neutrófilos que circulan fuera de la médula ósea, la mitad se encuentran en los tejidos y la otra mitad en los vasos sanguíneos de los que están en los vasos sanguíneos, la mitad se encuentran dentro de la corriente principal de sangre que circula rápidamente y la otra mitad se mueve lentamente a lo largo de las paredes internas de los vasos sanguíneos. vasos sanguíneos (grupo marginal), listos para entrar en los tejidos al recibir una señal quimiotáctica de ellos.

Los neutrófilos son activamente fagocíticos, engullen bacterias y otros microorganismos y partículas microscópicas. Los gránulos de los neutrófilos son paquetes microscópicos de enzimas potentes capaces de digerir muchos tipos de materiales celulares. Cuando una bacteria es engullida por un neutrófilo, está encerrada en una vacuola revestida por la membrana invaginada. Los gránulos descargan su contenido en la vacuola que contiene el organismo. A medida que esto ocurre, los gránulos de los neutrófilos se agotan (desgranulación). Un proceso metabólico dentro de los gránulos produce peróxido de hidrógeno y una forma altamente activa de oxígeno (superóxido), que destruyen las bacterias ingeridas. La digestión final del organismo invasor se realiza mediante enzimas.

Una cantidad anormalmente alta de neutrófilos que circulan en la sangre se llama neutrofilia. Esta afección generalmente se asocia con inflamación aguda, aunque puede resultar de la leucemia mielógena crónica, un cáncer de los tejidos que forman la sangre. Un número anormalmente bajo de neutrófilos se llama neutropenia. Esta afección puede ser causada por varios trastornos hereditarios que afectan el sistema inmunológico, así como por una serie de enfermedades adquiridas, incluidos ciertos trastornos que surgen de la exposición a sustancias químicas nocivas. La neutropenia aumenta significativamente el riesgo de infección bacteriana potencialmente mortal.

Este artículo fue revisado y actualizado más recientemente por Kara Rogers, editora sénior.


Caracteristicas

La sangre está formada por varios elementos celulares. Uno de ellos son los leucocitos o glóbulos blancos, llamados así por su falta de color en comparación con los eritrocitos o glóbulos rojos.

Dentro de los glóbulos blancos existen diferentes tipos, y uno de ellos son los granulocitos. Se denominan así porque presentan una gran cantidad de gránulos en el citoplasma. A su vez, tenemos diferentes tipos de granulocitos que se diferencian entre sí en respuesta a diferentes tinciones de laboratorio.

Los granulocitos son eosinófilos, con gránulos ricos en proteínas básicas que se colorean con tintes ácidos como eosina basófilos, que presentan gránulos ácidos y se tiñen con tintes básicos como azul de metileno y neutrófilos, que presentan gránulos tanto ácidos como básicos y presentan tonalidades rosadas o lavanda. .


1. INTRODUCCIÓN

La vida media informada de los neutrófilos circulantes varía de 10 horas a 5,4 días en humanos, de 1 a 4 y, más consistentemente, de 8 a 12,5 horas en ratones. 2, 5, 6 Dado que su vida útil es mucho más corta que la de otros leucocitos sanguíneos, algunos han cuestionado el papel inmunomodulador de los neutrófilos en una enfermedad crónica como el cáncer. A pesar de su corto tiempo en circulación, los neutrófilos son los primeros en responder rápidamente a la inflamación y pueden provocar un entorno potente y complejo de señales proapoptóticas, prosupervivencia, mutagénicas o de curación de heridas, lo que hace que su papel en la patogénesis del cáncer sea complejo. 7, 8 Las proporciones elevadas de neutrófilos a linfocitos en sangre se asocian con un tamaño tumoral más grande, tumores menos diferenciados, aumento de la vascularización del tumor, supervivencia general deficiente y tasas de supervivencia sin recurrencia en numerosos cánceres. 9-11 Sin embargo, otros estudios relacionan los marcadores de neutrófilos con mejores tasas de supervivencia. 12-17 Más que su gran número, los tipos de neutrófilos que infiltran el tumor y su estado de diferenciación / activación, como describiremos aquí, pueden desempeñar un papel importante en el cáncer. Su capacidad para dejar la médula ósea como un granulocito funcional y maduro, o atenuado e inmaduro, puede verse fuertemente influenciada por la microbiota. Por lo tanto, los tres conceptos se fusionan en un eje microbiota-neutrófilos-cáncer que es un área de investigación floreciente.


¿Por qué los neutrófilos tienen núcleos segmentados? - biología

Glóbulos blancos o leucocitos, se clasifican en dos grupos principales: granulocitos y no granulocitos (también conocido como agranulocitos).

  • los granulocitos, que incluye neutrófilos, eosinófilos, y basófilos, tienen gránulos en su citoplasma celular. Neutrófilos, eosinófilos, y basófilos también tienen un núcleo multilobulado. Como resultado, también se denominan leucocitos polimorfonucleares o "polis". Los núcleos de los neutrófilos también parecen estar segmentados, por lo que también pueden denominarse neutrófilos segmentados o "segmentos".
  • los nongranuloctye células blancas de la sangre, linfocitos y monocitos, no tienen gránulos y tienen núcleos no lobulillares. A veces se les denomina leucocitos mononucleares.

La vida útil de los glóbulos blancos varía de 13 a 20 días, después de los cuales se destruyen en el sistema linfático. Cuando los glóbulos blancos inmaduros se liberan por primera vez de la médula ósea a la sangre periférica, se denominan "bandas" o "pestañas". Los leucocitos combaten las infecciones a través de un proceso conocido como fagocitosis. Durante la fagocitosis, los leucocitos rodean y destruyen organismos extraños. Los glóbulos blancos también producen, transportan y distribuyen anticuerpos como parte de la respuesta inmunitaria del cuerpo.

Normalmente se realizan dos mediciones de glóbulos blancos en un CBC:

  • el número total de glóbulos blancos en un microlitro (1x10 -6 litros) de sangre, expresado como un número absoluto de "X" miles de glóbulos blancos, y
  • el porcentaje de cada uno de los cinco tipos de glóbulos blancos. Esta prueba se conoce como diferencial o "diferencia" y se indica en porcentajes.

Valores normales de leucocitos totales y diferencial en machos y hembras adultos son:

  • Total de leucocitos: 4.500 - 10.000
  • Bandas o puñaladas: 3-5%
  • Granulocitos (o polimorfonucleares)
    • Neutrófilos (o segs): 50 - 70% del valor relativo (2500-7000 valor absoluto)
    • Eosinófilos: 1-3% del valor relativo (100-300 valor absoluto)
    • Basófilos: 0,4% - 1% valor relativo (40-100 valor absoluto)
    • Linfocitos: 25 - 35% del valor relativo (1700-3500 valor absoluto)
    • Moncytes: 4-6% del valor relativo (200-600 valor absoluto)

    Cada diferencial siempre suma 100%. Para realizar una evaluación precisa, considere los valores relativos y absolutos. Por ejemplo, un valor relativo del 70% de neutrófilos puede parecer dentro de los límites normales; sin embargo, si el WBC total es 20.000, el valor absoluto (70% x 20.000) sería un recuento anormalmente alto de 14.000.

    La cantidad de leucocitos cambia con la edad y durante el embarazo.

    • El día del nacimiento, un recién nacido tiene un recuento alto de glóbulos blancos, que oscila entre 9.000 y 30.000 leucocitos. Este número cae a niveles de adultos en dos semanas.
    • El porcentaje de neutrófilos es alto durante las primeras semanas después del nacimiento, pero luego se observa un predominio de linfocitos.
    • Hasta aproximadamente los 8 años de edad, los linfocitos son más predominantes que los neutrófilos.
    • En los ancianos, el total de leucocitos disminuye ligeramente.
    • El embarazo produce leucocitosis, principalmente debido a un aumento de neutrófilos con un ligero aumento de linfocitos.

    La leucocitosis, un WBC por encima de 10,000, generalmente se debe a un aumento en uno de los cinco tipos de glóbulos blancos y se le da el nombre de la célula que muestra el aumento primario.

    • Leucocitosis neutrofílica = neutrofilia
    • Leucocitosis linfocítica = linfocitosis
    • Leucocitosis eosinofílica = eosinofilia
    • Leucocitosis monocítica = monocitosis
    • Leucocitosis basófila = basofilia

    En respuesta a una infección aguda, trauma o inflamación, los glóbulos blancos liberan una sustancia llamada factor estimulante de colonias (LCR). El LCR estimula la médula ósea para aumentar la producción de glóbulos blancos. En una persona con médula ósea que funciona normalmente, la cantidad de glóbulos blancos puede duplicarse en cuestión de horas si es necesario. Un aumento en el número de leucocitos circulantes rara vez se debe a un aumento en los cinco tipos de leucocitos. Cuando esto ocurre, con mayor frecuencia se debe a deshidratación y hemoconcentración. En algunas enfermedades, como el sarampión, la tos ferina y la sepsis, el aumento de glóbulos blancos es tan dramático que el cuadro se parece a la leucemia. La reacción leucemoide, leucocitosis de carácter temporal, debe diferenciarse de la leucemia, donde la leucocitosis es tanto permanente como progresiva.

    La terapia con esteroides modifica la respuesta a la leucocitosis. Cuando se administran corticosteroides a personas sanas, la Recuento de leucocitos sube. Sin embargo, cuando se administran corticosteroides a una persona con una infección grave, la infección puede extenderse significativamente sin producir un aumento esperado de leucocitos. Un concepto importante a recordar es que la leucocitosis como signo de infección puede enmascararse en un paciente que toma corticosteroides.

    La leucopenia ocurre cuando el WBC cae por debajo de 4.000. Las infecciones virales, las infecciones bacterianas abrumadoras y los trastornos de la médula ósea pueden causar leucopenia. Los pacientes con leucopenia grave deben estar protegidos de cualquier cosa que interrumpa la integridad de la piel, lo que los pone en riesgo de contraer una infección que no tienen suficientes glóbulos blancos para combatir. Por ejemplo, los pacientes con leucopenia no deben recibir inyecciones intramusculares, temperatura rectal o enemas.

    Los fármacos que pueden producir leucopenia incluyen:

    • Antimetabolitos
    • Barbitúricos
    • Antibióticos
    • Anticonvulsivos
    • Fármacos antitiroideos
    • Arsenicales
    • Antineoplásticos
    • Fármacos cardiovasculares
    • Diuréticos
    • Analgésicos y antiinflamatorios.
    • Intoxicación por metales pesados

    Leucocitos: valores críticos bajos y altos

    • A WBC de menos de 500 pone al paciente en riesgo de sufrir una infección mortal.
    • A WBC más de 30.000 indica una infección masiva o una enfermedad grave como la leucemia.

    Cuando un paciente recibe quimioterapia que suprime la producción de leucocitos en la médula ósea, el punto en el que el recuento es más bajo se denomina nadir.


    Agradecimientos

    Los autores se disculpan con aquellos cuyo trabajo no pudieron citar debido a restricciones de espacio. S.B.C. cuenta con el apoyo de una beca intraeuropea Marie Curie (BMDCMET 275610). La investigación en el laboratorio de KdV cuenta con el apoyo de un premio Consolidator del Consejo Europeo de Investigación (InflaMet 615300), la Unión Europea (FP7 MCA-ITN 317445 TIMCC), la Sociedad Holandesa del Cáncer (2011-5004), Worldwide Cancer Research (AICR 11-0677) , la Organización de los Países Bajos para la Investigación Científica NWO VIDI (917.96.307) y la Fundación Beug para la Investigación de la Metástasis.


    Laboratorio de sangre periférica

    La sangre proporciona un mecanismo por el cual los nutrientes, gases y desechos pueden transportarse por todo el cuerpo. Consiste en una serie de células suspendidas en un medio fluido conocido como plasma. Las células de la sangre consisten en eritrocitos, plaquetas y leucocitos o glóbulos blancos. Los eritrocitos son responsables de transportar gases,

    Las células de la sangre son importantes porque son una población fácilmente accesible cuya morfología, bioquímica y ecología pueden dar indicaciones del estado general de un paciente o pistas para el diagnóstico de la enfermedad. Por esta razón, el hemograma completo (CBC) y el recuento diferencial de glóbulos blancos se utilizan de forma rutinaria en la medicina clínica. Es muy importante poder reconocer las células sanguíneas normales y distinguir las células patológicas de las variantes normales.

    La identificación de células sanguíneas se basa principalmente en observaciones de la presencia o ausencia de un núcleo y gránulos citoplasmáticos. Otras características útiles son el tamaño de las células, el tamaño y la forma del núcleo, la apariencia de la cromatina y la tinción citoplasmática. El cuadro al final de esta sección explica qué buscar en el esfuerzo por identificar las células componentes de un frotis de sangre.

    Eritrocitos

    Los eritrocitos o glóbulos rojos son, con mucho, el tipo de célula predominante en el frotis de sangre. Aparecen como discos bicóncavos de forma y tamaño uniformes (7,2 micrones) que carecen de orgánulos y gránulos. Los glóbulos rojos tienen un aspecto rosado característico debido a su alto contenido de hemoglobina. El área central pálida de cada glóbulo rojo se debe a la concavidad del disco. También son visibles en esta diapositiva varias plaquetas, que juegan un papel crucial en la cascada de coagulación de la sangre.

    Neutrófilos

    Los neutrófilos son, con mucho, los leucocitos más numerosos. Se caracterizan por un núcleo que está segmentado en tres a cinco lóbulos que están unidos por hebras delgadas. El citoplasma de los neutrófilos se tiñe de un rosa pálido. Sus gránulos primarios (más grandes) contienen hidrolasas ácidas y proteínas catiónicas, y sus gránulos secundarios (más pequeños) contienen una variedad de sustancias antimicrobianas que se utilizan para destruir las bacterias que fagocitan durante la respuesta inflamatoria aguda.

    Eosinófilos

    Los eosinófilos son más grandes que los neutrófilos y se distinguen por un núcleo bilobulado y gránulos grandes de color rojo o naranja de tamaño uniforme. Estos gránulos contienen la principal proteína básica, que se libera para matar organismos demasiado grandes para fagocitar, como parásitos y helmintos (gusanos). Los eosinófilos constituyen entre el 1 y el 3% del total de glóbulos blancos en la sangre humana.

    Basófilos

    Los basófilos son de tamaño intermedio entre los neutrófilos y los eosinófilos y tienen núcleos simples o bilobulados. Contienen muchos gránulos gruesos de color púrpura que pueden variar en tamaño o forma. Estos gránulos contienen histamina, que se libera para provocar una respuesta vasoactiva en las reacciones de hipersensibilidad, y heparina, que es un anticoagulante. Los basófilos no son fagocíticos.

    Linfocitos

    Los linfocitos pueden parecer pequeños o grandes. El linfocito pequeño tiene aproximadamente el mismo tamaño que un eritrocito y contiene un núcleo oscuro con un borde delgado de citoplasma circundante. Los linfocitos no contienen gránulos visibles. Los linfocitos pequeños están inactivos. Los linfocitos grandes (10 a 15 micrones) contienen más citoplasma que los linfocitos pequeños y el citoplasma permanece basófilo. Los linfocitos grandes son células B o T activas. No es posible distinguir los linfocitos B y T a este nivel de aumento.

    Monocitos

    Los monocitos son más grandes que los linfocitos y los granulocitos y contienen núcleos que a menudo contienen una hendidura en un lado. El citoplasma contiene pequeños gránulos con enzimas lisosomales y peroxidasa. Los monocitos son células fagocíticas que son importantes en la respuesta inflamatoria.


    ¿Qué son los segmentadores en CBC?

    La neutropenia es una enfermedad de la sangre caracterizada por bajo niveles de neutrófilos, que son glóbulos blancos que protegen su cuerpo de infecciones. Sin suficientes neutrófilos, su cuerpo no puede combatir las bacterias. Tener neutropenia aumenta el riesgo de sufrir muchos tipos de infecciones.

    En segundo lugar, ¿son los segmentadores y los neutrófilos lo mismo? Segmentario neutrófilos también se denominan segs, leucocitos polimorfonucleares, polis y PMN. Segmentario neutrófilos son los granulocitos neutrófilos más maduros presentes en la sangre circulante.

    También se puede preguntar, ¿qué son los segmentadores en WBC?

    Leucocito Contar (WBC) y diferencial. Como resultado, también se denominan leucocitos polimorfonucleares o "polis". Los núcleos de los neutrófilos también parecen estar segmentados, por lo que también pueden denominarse neutrófilos segmentados o "segs".

    Bandas: A veces se les llama & ldquostabs & rdquo y son inmaduros neutrófilos que se liberan después de una lesión o inflamación. La presencia de bandas indica que se está produciendo un proceso inflamatorio.


    Fondo

    Se han explorado y desarrollado diferentes estrategias en la lucha contra el cáncer. Clásicamente, las terapias se han diseñado contra las alteraciones moleculares que impulsan la transformación de células normales en tumorales [1]. Este enfoque ha tenido éxito y los agentes contra las alteraciones oncogénicas como los que se dirigen a la sobreexpresión de HER2 en el cáncer de mama y gástrico, o BRAF en el melanoma, han demostrado un beneficio clínico [1]. Recientemente, los fármacos que estimulan el sistema inmunológico del huésped, como los que se dirigen a los puntos de control inmunológico, han mostrado una actividad prometedora en diferentes tumores sólidos [2]. La activación de los linfocitos T citotóxicos al evitar la inmunotolerancia del huésped ha demostrado su utilidad cuando se utilizan inhibidores de CTLA4, PD1 y PD-L1 [2]. Sin embargo, otras posibles dianas inmunológicas podrían explotarse terapéuticamente. Se sabe que diferentes células participan en la respuesta inmune frente al cáncer dinamizando este proceso, donde se produce un equilibrio entre las señales activadoras y reprimidas. Recientemente, ha llamado la atención el papel de los neutrófilos en el cáncer. La expresión de niveles altos de estas células se ha asociado con un resultado perjudicial en varios tumores sólidos y actualmente se encuentran en desarrollo clínico nuevas estrategias para disminuir su presencia y actividad [3, 4, 5, 6].

    En esta breve revisión resumimos algunos de los datos relevantes que asocian a los neutrófilos con el cáncer. Nos centraremos en cómo los recuentos de neutrófilos podrían utilizarse como biomarcador pronóstico y predictivo y cómo los agentes terapéuticos contra ellos están llegando a la etapa de desarrollo clínico.

    La biología de los neutrófilos: implicaciones clínicas

    Los granulocitos neutrófilos (neutrófilos) representan el 50-70% de todos los leucocitos y dependen de un proceso secuencial de maduración en la médula ósea que provoca la conversión de mieloblastos en neutrófilos segmentados [7]. La maduración depende de diferentes factores estimulantes, incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), dos de los factores de crecimiento más relevantes que controlan dicho proceso de maduración. La maduración de neutrófilos incluye: mieloblastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos, neutrófilos en banda y, finalmente, neutrófilos segmentados [7,8,9]. La vida útil de los neutrófilos se altera en el cáncer y se asocia con la maduración, que se extiende desde las 7 h en condiciones normales hasta las 17 h en el cáncer [8, 9]. Es de destacar que la mayoría de los neutrófilos permanecen en la médula ósea; por ejemplo, en los ratones, solo el 1-2% circula en la sangre periférica [10]. La liberación de neutrófilos de la médula ósea depende de una serie de factores estimulantes y citocinas, incluidos los receptores de quimiocinas IL-23, IL-17, G-CSF y CXC [11, 12]. La generación y maduración de neutrófilos tiene importantes implicaciones: desde el diseño de estrategias terapéuticas hasta la utilización de su expresión como biomarcador pronóstico.

    Papel de los neutrófilos en el cáncer

    El papel de los neutrófilos en el cáncer es multifactorial y no se comprende por completo. Los neutrófilos reflejan un estado de inflamación del huésped, que es un sello distintivo del cáncer [13]. Pueden participar en diferentes etapas del proceso oncogénico, incluida la iniciación, el crecimiento, la proliferación o la diseminación metastásica del tumor [8, 9]. En general, los neutrófilos desempeñan un papel central en la inflamación dentro del tumor, ya que son atraídos por ligandos CXCR2 como CXCL1, CXCL2 y CXCL5, entre otros [9, 14]. La iniciación tumoral puede ser promovida por la liberación de neutrófilos de especies reactivas de oxígeno (ROS), especies reactivas de nitrógeno (RNS) o proteasas, entre otras [15]. Un mecanismo relevante es la inducción de angiogénesis. De hecho, la depleción de neutrófilos o el bloqueo de CXCR2 disminuyen la formación de vasos [15]. Algunos factores que median en la formación de angiogénesis incluyen la producción de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), prokineticina 2 (PROK2) o MMP9, entre otros [16, 17]. Los neutrófilos pueden facilitar la proliferación de tumores atenuando el sistema inmunológico. La respuesta antitumoral de los linfocitos T CD8 + puede ser suprimida por la sintasa de óxido nítrico (iNOS) o la arginasa 1 (ARG1) liberada por los neutrófilos bajo estimulación por TGFβ (Fig. 1a) [18, 19]. También producen MMP9 que tiene un papel importante en la iniciación del tumor. Además, la proliferación tumoral puede estar mediada por la degradación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1) y la activación de la señalización de PI3K debido a la transferencia de elastasa de neutrófilos a las células cancerosas [20]. Es de destacar que la producción de iNOS también puede estimularse en los neutrófilos mediante la regulación positiva del receptor de tirosina quinasa MET [21]. Finalmente, los neutrófilos también pueden motivar la diseminación metastásica al inhibir la función del asesino natural y facilitar la extravasación de células tumorales (Fig. 1a) [22, 23]. Como puede verse aquí, el papel de los neutrófilos en el cáncer es complejo y puede depender del contexto y del tumor. De hecho, algunos estudios incluso han demostrado cómo los neutrófilos pueden antagonizar la propagación metastásica, como es el caso del cáncer de pulmón [24]. Cabe mencionar que esta diferencia de función podría estar relacionada con la existencia de varias subpoblaciones de neutrófilos [8, 9].

    a. Mecanismos asociados a la participación de neutrófilos en el proceso oncogénico. Los neutrófilos participan en varios procesos oncogénicos, como la iniciación, el crecimiento y la proliferación de tumores, la diseminación a otros tejidos y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor. B. Estrategias terapéuticas para inhibir el efecto oncogénico de los neutrófilos a diferentes niveles. Se han desarrollado diferentes compuestos para apuntar a los factores producidos por el tumor y también a los receptores presentes en los neutrófilos que favorecen la migración de los neutrófilos a las áreas tumorales.

    Una población diferente de células que se genera en la médula ósea a partir de precursores mieloides son las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Migran al tumor guiados por varios factores estimulantes, siendo las quimiocinas CCL2 y CCL5 las más estudiadas [25,26,27]. Hay dos tipos diferentes de células, las MDSC polimorfonucleares (PMN-MDSC), que son morfológicamente similares a los neutrófilos, y las MDSC monocíticas (M-MDSC), que son similares a los monocitos [27]. Es de destacar que las MDSC tienen una potente capacidad supresora en el cáncer humano [27].

    Asociación de presencia de neutrófilos y resultado clínico

    Dadas las diversas funciones de los neutrófilos en el desarrollo y la progresión del cáncer, varios grupos han explorado recientemente la función de los neutrófilos y otros marcadores de la inflamación del huésped en los resultados clínicos. Por tanto, un recuento elevado de neutrófilos es un factor pronóstico adverso incorporado en una puntuación pronóstica contemporánea para el carcinoma de células renales metastásico (CCRm) tratado con terapia dirigida [28]. Además, la mayoría de los datos están disponibles para la proporción de neutrófilos a linfocitos medida en la sangre periférica, la denominada proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR). Un NLR elevado se asocia con peores resultados en muchos tumores sólidos, tanto en la etapa temprana como en la avanzada del cáncer [3]. Además, un NLR elevado se asocia con tasas de respuesta más bajas en el cáncer de próstata resistente a la castración tratado con abiraterona o docetaxel [29, 30] y se demostró que una disminución durante el tratamiento con cabazitaxel se asocia con una supervivencia general más prolongada [31]. Además, una disminución temprana del NLR en respuesta al tratamiento dirigido parece estar asociada con resultados más favorables y tasas de respuesta más altas en pacientes con mRCC, incluso después del ajuste por factores pronósticos conocidos, incluido el NLR al inicio del estudio [5]. Por el contrario, un aumento de la NLR durante las primeras semanas de tratamiento tuvo el efecto contrario. Estos hallazgos hacen de NLR un biomarcador fácil de evaluar y que tiene potencial para la identificación de respondedores tempranos. La Tabla 1 resume todos los estudios de metanálisis realizados para evaluar el papel de la expresión y el resultado de NLR en el cáncer.

    No sólo el número elevado de neutrófilos en sangre periférica reflejado por NLR tiene relevancia pronóstica, sino que también su presencia en el tumor puede asociarse con el resultado clínico. La expresión de neutrófilos en el tumor se ha relacionado con un resultado perjudicial en algunas indicaciones como el carcinoma de células renales, el cáncer de cabeza y cuello o el carcinoma de esófago [6, 32, 33] mientras que en otras indicaciones se ha asociado con una mejor supervivencia [34, 35]. En este contexto, cabe señalar que lo que principalmente impacta en el peor resultado es la presencia de inflamación dentro del tumor, y la evaluación de neutrófilos es una medida indirecta de esto y puede variar entre los tipos de tumores.

    Estrategias terapéuticas para disminuir la actividad de los neutrófilos.

    Para evitar el efecto deletéreo de la expresión de neutrófilos en el cáncer, se han explorado estrategias destinadas a reducir su actividad y algunas han entrado en evaluación clínica. La Tabla 2 describe las características de todos los estudios clínicos en curso. El primer enfoque es apuntar a los factores involucrados en el proceso de maduración de neutrófilos en la etapa tardía. De hecho, algunos factores pueden ser producidos por células tumorales y esto puede favorecer la diseminación metastásica mediada por neutrófilos (Fig. 1b) [36, 37].

    Las estrategias exploradas para inhibir neutrófilos incluyen la inhibición de receptores CXC como CXCR2 que están asociados con la migración de neutrófilos a áreas tumorales. Los inhibidores de CXCR1 y CXCR2 se encuentran actualmente en desarrollo clínico en el cáncer [38, 39]. La inhibición del eje IL-23 e IL-17 es otro enfoque, ya que IL-17 e IL-23 estimulan la expansión de neutrófilos mediada por G-CSF (Fig. 1b) [40]. Sin embargo, este enfoque aún no ha llegado al campo de la oncología, pero los fármacos dirigidos a estas citocinas están aprobados para el tratamiento de otras afecciones médicas como la psoriasis [41, 42].

    Otra táctica es inhibir directamente el G-CSF y, por tanto, disminuir la cantidad de neutrófilos, estrategia que ha demostrado eficacia en modelos preclínicos [43]. Los agentes contra este objetivo se encuentran actualmente en su etapa inicial de desarrollo clínico en el cáncer [44]. Sin embargo, no está claro si la inhibición de G-CSF y la posterior reducción de neutrófilos pueden tener un impacto en las infecciones de los pacientes, principalmente en aquellos en tratamiento con quimioterapia. Recientemente, estudios preclínicos han demostrado que la inhibición de Alox5 por neutrófilos también puede disminuir la diseminación pulmonar metastásica (fig. 1b) [45].

    Próximos pasos

    Hay muchas áreas de incertidumbre con respecto a la evaluación de neutrófilos como marcador pronóstico o en el desarrollo de compuestos contra neutrófilos.

    Aunque el NLR se considera un biomarcador fácil, económico y reproducible asociado con el resultado clínico para la mayoría de los tumores, quedan algunas cuestiones por resolver. Por ejemplo, la identificación de puntos de corte adecuados o evaluaciones longitudinales durante un período de tiempo de tratamiento podría agregar información más precisa. De hecho, las modificaciones a lo largo del tiempo pueden informar sobre la eficacia del tratamiento. Asimismo, la comparación de esta relación con la expresión de citocinas en sangre o la evaluación de la expresión de neutrófilos en tumores podría ayudar a mejorar su valor pronóstico o predictivo.

    También es un desafío cómo optimizar las terapias contra los neutrófilos. Algunos estudios han sugerido un efecto aumentado cuando los agentes dirigidos a neutrófilos, inhibidores de CXCR2 o anti-Ly6G, se combinaron con inhibidores de puntos de control [46, 47]. La Tabla 2 proporciona una lista de compuestos en desarrollo clínico. De manera similar, las combinaciones de agentes antiangiogénicos con agentes dirigidos a neutrófilos podrían ser otra táctica, ya que la resistencia a los agentes antiangiogénicos se ha relacionado con la estimulación de neutrófilos [48]. En el caso de las estrategias de combinación con quimioterapia, los datos son contradictorios con los estudios que apoyan la eficacia de la combinación y otros que muestran un efecto perjudicial [49]. Cabe destacar que también se encuentran presentes estudios clínicos en combinación con quimioterapia. Al igual que con cualquier agente terapéutico nuevo, la identificación de un biomarcador o un escenario clínico específico sin duda podría ayudar a identificar a los pacientes que responden. Por último, dado el papel dual de los neutrófilos en el cáncer, las consecuencias del agotamiento de los neutrófilos promotores de tumores y antitumorales no están claras, lo que refuerza la importancia para la identificación del paciente y el descubrimiento de biomarcadores.


    Diferencias de especies

    Neutrófilos de diferentes especies.

    Los neutrófilos maduros normales de varias especies se muestran a la derecha.

    • Neutrófilos caninos tienen un citoplasma blanco que contiene pequeños gránulos rosados ​​específicos o secundarios.
    • Neutrófilos felinos tienen un citoplasma blanco y sin gránulos visibles.
    • Neutrófilos equinos tienen citoplasma blanco o ligeramente rosado sin gránulos visibles. Los núcleos de los neutrófilos equinos suelen ser largos, delgados y & # 8220knobby & # 8221 con grumos de cromatina condensada que se proyectan desde los lados.
    • Neutrófilos de rumiantes tienen un citoplasma blanco con pequeños gránulos rosados ​​que imparten un tinte rosado general en comparación con las otras especies.

    Los conejos, aves, anfibios y reptiles tienen heterófilos. En contraste con los discretos gránulos de los neutrófilos, los gránulos de los heterófilos son grandes y se tiñen de naranja intenso a rojo.



Comentarios:

  1. Tezilkree

    Maravilloso, es una respuesta preciosa

  2. Jarvis

    The competent point of view

  3. Taicligh

    no sucede más exactamente

  4. Ambrus

    no te creo

  5. Nikohn

    Escribe interesante e informativo, me gustaría ver más información sobre este tema.



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