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¿Por qué se necesitan interneuronas en la médula espinal para los reflejos polisinápticos y los tractos somatosensoriales del cerebro?

¿Por qué se necesitan interneuronas en la médula espinal para los reflejos polisinápticos y los tractos somatosensoriales del cerebro?


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La única explicación que encontré para el reflejo polisináptico es que la interneurona diverge en más vías, como la neurona motora eferente, la neurona inhibidora al músculo extensor opuesto y una ramificación que va al cerebro. Pero, ¿por qué el axón de la neurona aferente no pudo resolver estas ramificaciones? Además, es contrario a la intuición que un reflejo nociceptivo, que debe salvar el tejido dañino lo más rápido posible, sea ralentizado por una sinapsis adicional.


¿Por qué se necesitan interneuronas en la médula espinal para los reflejos polisinápticos y los tractos somatosensoriales del cerebro? - biología

TONO MUSCULAR - REFLEXIONES ESPINALES

Los músculos siempre están al menos parcialmente contraídos. Incluso los músculos aparentemente relajados poseen un pequeño grado de tensión llamado tono o tono muscular en reposo. En última instancia, este tono está controlado por impulsos del cerebro, aunque los receptores especiales en los músculos mismos también son fundamentales para su regulación. El cerebro depende de la información de estos receptores, así como de los de los tendones y las articulaciones, para brindarle la información que necesita para dirigir los movimientos musculares suaves y coordinados. Proporcionan constantemente al cerebro la información necesaria sobre el tono cambiante de los músculos, así como la posición actual de los músculos en cualquier momento durante un movimiento.

Muchos aspectos de la postura y el movimiento dependen de un tono adecuadamente controlado y posteriormente monitoreado en los músculos posturales grandes. Aquí, examinaremos cómo el tono muscular es regulado tanto por el cerebro como por la médula espinal y cómo se mantiene informado al cerebro del estado en constante cambio de este tono. Un segundo objetivo será examinar los reflejos espinales. Es fácil para el principiante tratar los reflejos a la ligera, asociándolos solo con actividades visibles como el reflejo rotuliano. De hecho, la gran mayoría de las acciones reflejas son invisibles e inadvertidas y, sin embargo, son de vital importancia para el funcionamiento normal. Los reflejos que operan a través de la médula espinal son responsables del buen funcionamiento del tracto gastrointestinal y la vejiga, así como de todos los movimientos hábiles del tronco y las extremidades y las actividades que a menudo se dan por sentadas como pararse erguido, caminar y correr.

RESUMEN DEL TONO MUSCULAR

El tono muscular que exhiben los músculos relajados es necesario para que estos músculos produzcan movimientos efectivos. Si los músculos se relajan por completo (sin tono de reposo), se alargarán demasiado y se necesitará demasiado tiempo para relajarse cuando se requiera una contracción. Por otro lado, demasiado tono no permitiría un descanso y una recuperación suficientes.

El principal regulador del tono muscular es la pequeña unidad intramuscular sensible al estiramiento llamada huso muscular. Los husos musculares son unidades encapsuladas dentro del vientre de un músculo que se encuentran paralelas a las fibras musculares, que se estiran cuando el músculo se estira y se acorta cuando el músculo se contrae. Por lo tanto, se encuentran en una ubicación única para detectar cambios leves en el tono muscular. Cuando se estiran, los husos musculares se activan, lo que provoca un aumento en la tasa de activación de impulsos de las fibras nerviosas aferentes desde los husos hasta la médula espinal. Algunas de estas aferentes del huso hacen sinapsis con neuronas de segundo orden que conducen la información de estiramiento por la médula espinal hasta el cerebelo e incluso la corteza cerebral. Dado que la tasa de activación de estas neuronas varía con el grado y la velocidad del estiramiento, el SNC está continuamente informado del estado cambiante del tono y el movimiento muscular.

Otros aferentes del huso excitan directamente las neuronas motoras alfa grandes que inervan las fibras del músculo esquelético. Esta activación refleja provoca la contracción (y acortamiento) del músculo a través del simple reflejo miotático o de estiramiento. Este reflejo funciona como un servo-mecanismo para mantener el tono muscular a un nivel preestablecido. Si el tono de un músculo en particular disminuye, lo que permite que el músculo se alargue, los husos se estiran y desencadenan una mayor activación de impulsos en las aferentes del huso, lo que aumenta la velocidad de activación de las motoneuronas alfa en ese mismo músculo y hace que se contraiga. La sensibilidad al estiramiento de los husos se puede ajustar mediante la acción de las neuronas motoras gamma pequeñas en el cuerno anterior (lámina IX) de la médula espinal. Esta es una capacidad importante que permite al SNC mantener los ejes "en sintonía" con los músculos. Se discutirán estas y otras funciones de los husos musculares, así como de los órganos sensibles a la tensión en los tendones.

Los husos musculares se encuentran en todos los músculos esqueléticos. Están más concentrados en los músculos que utilizan un control fino y delicado y menos en los grandes músculos de soporte antigravedad. El mayor porcentaje de husos se encuentra en el vientre del músculo. Los husos contienen dos tipos de fibras intrafusales. Ambos tipos son células contráctiles multinucleadas (Fig-1).

Figura 1 Figura 2

Las fibras de bolsas nucleares reciben su nombre del hecho de que sus núcleos están agrupados en una ampliación similar a una bolsa cerca del centro de la fibra. Las fibras de cadena nuclear, por otro lado, no tienen agrandamiento central y sus núcleos se extienden en forma de cadena en la región ecuatorial de la fibra. Ambos tipos son capaces de contraerse ya que los miofilamentos contráctiles están presentes en sus porciones periféricas estriadas. Las fibras de la bolsa nuclear suelen tener diámetros mayores y son más largas que las fibras de cadena. Un huso muscular típico puede contener hasta ocho cadenas y una o dos fibras de bolsa. Las fibras de cadena más corta a menudo se unen a las fibras de la bolsa, que a su vez se unen al endomisio de las fibras musculares extrafusales. Las fibras extrafusales son las fibras contráctiles grandes del músculo, mientras que las fibras intrafusales son la bolsa nuclear y las fibras de la cadena dentro de los husos musculares encapsulados.

Inervación de los husillos

Antes de examinar el papel del huso muscular en la regulación y respuesta a los cambios en el tono muscular. comencemos primero mirando sus conexiones neuronales (Fig-2). Cada fibra de la bolsa nuclear tiene inervación motora y sensorial. Una o dos neuronas motoras gamma forman varias placas terminales motoras distintas, o terminaciones de placa, con las porciones contráctiles de la fibra. El disparo de las fibras gamma contrae y acorta las fibras de la bolsa, una característica que veremos es importante para establecer la sensibilidad del huso. El estiramiento de las fibras de la bolsa nuclear se detecta mediante terminaciones especializadas sensibles al estiramiento de las fibras nerviosas del grupo Ia y del grupo II. Las fibras de Ia forman terminaciones primarias (terminaciones anuloespirales) envolviéndose alrededor de la región central de las fibras de la bolsa. Las fibras del grupo II forman terminaciones secundarias (terminaciones en forma de flor) sobre las porciones estriadas de las fibras de la bolsa. Las fibras de la cadena nuclear también tienen inervación tanto motora como sensorial. Las motoneuronas gamma muy pequeñas forman terminaciones de estelas bastante no distintivas en la porción contráctil de las fibras de la cadena en lugar de las terminaciones de placa más distintas de las fibras de la bolsa. Las fibras nerviosas de los grupos Ia y II también forman terminaciones primarias y secundarias con las fibras de la cadena.

El reflejo miotático (estiramiento)

Cuando se estira un músculo, los ejes de ese músculo también se estiran. El estiramiento de la bolsa nuclear y las fibras de la cadena en los husos estimula las terminaciones primaria y secundaria de las fibras aferentes Ia y II, lo que hace que envíen impulsos al cordón. Muchas de estas fibras (en particular las fibras Ia) hacen sinapsis directamente con las motoneuronas alfa que inervan el mismo músculo que inicialmente se estiró. Esto hace que el músculo se contraiga y acorte, aliviando el estiramiento inicial. Estas neuronas se denominan neuronas motoras alfa homónimas. Este estiramiento que resulta en estiramiento aliviado se conoce como reflejo miotático o de estiramiento. Una vez que el músculo se contrae y se alivia el estiramiento, la velocidad de disparo de los aferentes del huso vuelve al nivel de reposo (Fig-3).

Fig. 3 Figura 4

Los músculos esqueléticos se unen al esqueleto para provocar los movimientos del cuerpo. Por lo general, es necesario que los músculos que se oponen a un movimiento reflejo (antagonistas) se relajen mientras que los que producen el movimiento (agonistas) se contraen. Esta acción recíproca requiere la incorporación de interneuronas inhibidoras en la médula espinal. Las ramas (colaterales), típicamente de Ia aferentes del huso, hacen sinapsis en el cuerno posterior de la sustancia gris de la médula espinal. Aquí estimulan las interneuronas inhibidoras que deprimen la actividad de las motoneuronas alfa de los músculos antagonistas del movimiento deseado. El tendón rotuliano o reflejo rotuliano ilustra este punto en la Fig-4.

Cuando se golpea el tendón con un martillo de reflejos, se estiran los músculos anteriores del muslo (cuádriceps) y muchos de sus ejes musculares. En consecuencia, se envían descargas de impulsos a la médula espinal a través de las aferencias del huso. Esas fibras que hacen sinapsis directamente en las motoneuronas alfa homónimas provocan la contracción del cuádriceps, lo que hace que la pierna se mueva en la respuesta clásica. Por supuesto, los músculos posteriores del muslo (isquiotibiales) deben relajarse para permitir que esto suceda. Esto se logra mediante la estimulación aferente del huso de las interneuronas inhibidoras (células de Renshaw). Una vez activados, deprimen el disparo de las motoneuronas alfa hacia los músculos antagonistas. Las células de Renshaw liberan el neurotransmisor inhibidor GABA en sus sinapsis. Observe que las mismas aferentes del huso que aumentan la velocidad de disparo en las motoneuronas alfa homónimas disminuyen la actividad en las motoneuronas antagonistas. Esto último se logra mediante inhibición de retroalimentación. Tenga en cuenta que las aferentes del huso son neuronas excitadoras que liberan ACh en sus sinapsis. La inhibición deseada de las motoneuronas alfa antagonistas se alimenta hacia adelante a través de la interneurona inhibidora, la célula de Renshaw.

Los eferentes gamma y la sensibilidad del huso

Hasta este momento, solo nos hemos ocupado de la acción de las aferentes del huso muscular sobre las motoneuronas alfa. Ahora examinemos cómo se puede ajustar la sensibilidad de los ejes para mantener un nivel preestablecido de tono muscular. Recuerde que las aferentes del huso se estimulan siempre que las fibras intrafusales se tensan. Ahora bien, si las fibras intrafusales ya están parcialmente contraídas, solo se necesita una pequeña cantidad de estiramiento para tensarlas, lo que aumenta la velocidad de disparo de las aferentes del huso. Por otro lado, si las fibras intrafusales están relajadas y flojas, se necesita un estiramiento considerablemente mayor del músculo para tensarlas y disparar las aferentes del huso. En otras palabras, el huso muscular es más sensible al estiramiento cuando sus fibras intrafusales están parcialmente contraídas que cuando no lo están. El grado de contracción de las fibras intrafusales y, por tanto, la sensibilidad del huso muscular está controlado por la actividad de las motoneuronas gamma. Cuanto mayor sea la velocidad de disparo de los eferentes gamma, mayor será el grado de contracción intrafusal y mayor será la sensibilidad del huso.

Mantenimiento del eje de un tono muscular preestablecido

Reconozca que cuando los músculos se contraen isotónicamente, se acortan. Del mismo modo, la relajación hace que se alarguen. Supongamos ahora que un músculo determinado está configurado para mantener un cierto grado de contracción o tono. Si el músculo se relajaba demasiado se alargaría y sus ejes se estirarían, iniciando el reflejo de estiramiento. Esto haría que el músculo se contrajera, aliviando así el estiramiento provocado por la relajación inicial. Del mismo modo, si el músculo se contrae demasiado, se acorta y sus ejes se vuelven cada vez más flojos. Esto disminuiría la estimulación de las aferentes del huso, disminuyendo así la estimulación de las motoneuronas alfa homónimas y haciendo que el músculo se relaje parcialmente. Como resultado de esta naturaleza "servomecánica" de los husos musculares, el tono muscular permanece muy constante en cualquier nivel preestablecido. Los aumentos de tensión se contrarrestan por reflejo mediante la relajación, mientras que las disminuciones de tensión se contrarrestan mediante la contracción.

Es importante reconocer que el tono está regulado por el reflejo de estiramiento y no es una característica del músculo en sí. Esto se puede demostrar por la pérdida inmediata de tono muscular que se produce cuando el arco reflejo se interrumpe en cualquier punto. Por ejemplo, seccionar las raíces anterior o posterior de los nervios espinales da como resultado la pérdida inmediata de tono en todos los músculos involucrados.

& quotAjuste & quot de los ejes musculares

Para permanecer sensible al más mínimo cambio en el tono muscular, es importante que no se permita que los ejes se aflojen por completo. En condiciones normales, las fibras del huso intrafusal se contraen parcialmente. En este estado, los husos detectarán una ligera relajación o estiramiento del músculo, así como una ligera contracción o acortamiento. La velocidad de disparo de los aferentes del huso aumentará o disminuirá en consecuencia, y se dice que los husos están "sintonizados" con el músculo.

Una de las funciones importantes de los husos musculares es mantener al cerebro y, en particular, al cerebelo continuamente informado de cambios incluso leves en el tono muscular. Esto se logra a través de colaterales de los aferentes del huso que hacen sinapsis con las neuronas de los tractos espinocerebelosos. Las neuronas de segundo orden de estos tractos conducen información sobre el estado del tono muscular y el movimiento a este importante centro coordinador del cerebro (Fig-7). Ahora considere lo que sucedería si la corteza motora del cerebro dirigiera un músculo en particular para mantener un mayor nivel de contracción (tensión). Sin una contracción simultánea de las fibras intrafusales del huso en ese músculo, los husos se aflojarían y la velocidad de disparo de las aferentes del huso se reduciría a cero, produciendo un período de silencio. '' En consecuencia, los husos ya no serían capaces de detectar leves aumentos o disminuciones en el tono muscular y estarían "fuera de sintonía" con el músculo (Fig-5). Si, como sospechan los neurofisiólogos, la detección de ligeros cambios en el tono muscular es una característica importante de los husos musculares. estos ya no estarían contribuyendo y el cerebelo estaría fuera de contacto con los cambios de tensión en el músculo. Afortunadamente, la actividad de las fibras nerviosas eferentes gamma evita que esto suceda aumentando el grado de contracción de las fibras intrafusales aproximadamente al mismo tiempo que las motoneuronas alfa contraen las fibras extrafusales. Mediante esta "coactivación" de las motoneuronas alfa y gamma, los husos se mantienen "sintonizados" con sus músculos (Fig-6).

Figura 5 Figura 6 Figura 7

Ya se ha discutido el papel de los eferentes gamma en el ajuste de la sensibilidad de los husos musculares. La velocidad basal de disparo de los eferentes gamma y, a través de ellos, el estado contráctil y la sensibilidad de los husos están regulados por el cerebro a través de vías que descienden en la médula espinal. La ruta principal es el tracto reticuloespinal medial. Este tracto, que se origina en la formación reticular del tronco encefálico, recibe información de muchas áreas del cerebro, incluidas las cortezas cerebral y cerebelosa.

Cerebelo & quot; Conciencia & quot del tono muscular

El cerebelo es un centro importante para la coordinación central de la actividad muscular. Como tal, es necesario que el cerebelo esté continuamente informado sobre los movimientos corporales progresivos y los cambios en el tono muscular. Como se mencionó anteriormente, esto se logra mediante colaterales de las aferentes del huso que hacen sinapsis en el núcleo dorsal de la médula espinal. Algunas de las fibras nerviosas de segundo orden de este núcleo ascienden por el cordón en el tracto espinocerebeloso posterior (PSCT) para ingresar al cerebelo a través del pedúnculo cerebeloso interior en el mismo lado (ipsilateral) del cuerpo que las aferentes del huso de entrada. Terminan en la corteza cerebelosa del vermis (Fig-7). Otras fibras nerviosas de segundo orden del núcleo dorsal cruzan al lado opuesto (contralateral) de la médula espinal y ascienden al tronco del encéfalo en el tracto espinocerebeloso anterior (ASCT), donde cruzan hacia atrás para ingresar al cerebelo a través del pedúnculo cerebeloso superior. y terminan en la corteza vermal.

Al "tocar" las señales de las aferentes del huso y conducirlas cranealmente a través de estas vías, el cerebelo se mantiene continuamente informado del estado en constante cambio del tono muscular. Los estudios electrofisiológicos indican que las fibras del grupo II parecen estar relacionadas con la transmisión de información sobre los cambios en la longitud del músculo, mientras que las fibras Ia se preocupan por los cambios tanto en la longitud como en la velocidad de contracción.

Es importante reconocer que el cerebelo funciona como un coordinador que examina el desempeño de un músculo durante un movimiento dado y lo compara con el movimiento pretendido dirigido por la corteza cerebral. Si el rendimiento previsto y el rendimiento real no coinciden exactamente, el cerebelo puede tomar medidas correctivas para sincronizarlos a través de su propia salida al sistema motor. Por lo tanto, es importante que el cerebelo reciba continuamente información de los husos musculares sobre la progresión de cualquier movimiento dado. La información procedente de los órganos tendinosos de Golgi y los receptores articulares también es necesaria para la coordinación del movimiento.

EL ÓRGANO TENDÓNICO DE GOLGI

Los tendones del músculo esquelético contienen receptores especiales llamados órganos tendinosos de Golgi. Estos receptores son sensibles a los cambios de tensión que generan los músculos a medida que se contraen. Se sabe poco sobre su estructura, excepto que están en íntimo contacto con las terminaciones periféricas de las fibras aferentes del grupo Ib. Es a través de los impulsos generados en estas fibras aferentes que los cambios en la tensión muscular detectados por los órganos tendinosos se transmiten a la médula espinal y al cerebro. A medida que los músculos se contraen y se aplica tensión a sus tendones, se estimulan los órganos tendinosos, que a su vez propagan impulsos a través de las fibras del grupo Ib hacia el cordón, donde toman varias rutas divergentes (Fig-8).

Figura 8

Función del órgano del tendón de Golgi

La sensibilidad de los órganos tendinosos es considerablemente menor que la de los husos musculares. Tan solo 1 o 2 g de tensión es suficiente para aumentar la velocidad de disparo de los aferentes del huso. Por otro lado, las fibras aferentes del grupo Ib de los órganos tendinosos no registran conducción de impulsos hasta que la tensión alcanza los 100 g.Cuando la tensión en los tendones comienza a exceder este nivel, los órganos tendinosos se estimulan lo suficiente como para producir impulsos en las fibras del grupo Ib. Al igual que las fibras aferentes del huso, las fibras del grupo Ib envían colaterales al núcleo dorsal de la lámina VII de la sustancia gris de la médula espinal. Posteriormente, tanto las neuronas de segundo orden ASCT como PSCT conducen información desde los órganos tendinosos hasta el cerebelo.

Si la tensión desarrollada en un músculo que se contrae fuertemente se vuelve excesiva, no es inconcebible que el tendón pueda soltarse del hueso, una situación ciertamente indeseable. Sin embargo, antes de que esto suceda, los órganos tendinosos se estimulan lo suficiente como para enviar grandes descargas de impulsos al cordón para estimular directamente las motoneuronas alfa a los músculos antagonistas y las interneuronas inhibidoras a las motoneuronas alfa homónimas. La inhibición de retroalimentación resultante del músculo que se contrae fuertemente hace que se relaje repentinamente, aliviando la tensión en el tendón y previniendo posibles daños. Esta relajación repentina de un músculo frente a una tensión peligrosamente alta se denomina reacción de alargamiento o reflejo de `` cerrar la navaja '' debido a su similitud con la forma en que una navaja se cierra repentinamente cuando la hoja se mueve a una determinada posición crítica.

Originalmente se pensó que poca o ninguna información de los órganos tendinosos o de los husos musculares alcanzaba el nivel consciente en los seres humanos. Se pensaba que la gran mayoría de las señales de estos receptores que ascienden por el cordón se dirigían exclusivamente al cerebelo para la evaluación subconsciente. Sin embargo, la evidencia reciente ahora indica que la información de los husos musculares, los órganos tendinosos y los receptores de las articulaciones también se transmite a la corteza cerebral y es probablemente responsable de la sensación consciente asociada con la posición y el movimiento de las extremidades.

RESUMEN DE LOS REFLEJOS ESPINALES

Un reflejo se puede definir como una respuesta específica a un estímulo sensorial adecuado. Estrictamente hablando, esta respuesta suele implicar una contracción muscular o una secreción glandular. Todos los reflejos espinales que examinaremos aquí implican contracciones musculares. Un arco reflejo es el circuito neural sobre el que opera el reflejo (Fig-9).

Figura 9 Figura 10

En su forma más simple, involucra una neurona aferente que conduce impulsos desde el punto de estimulación hacia la médula espinal y una neurona eferente que conduce impulsos hacia un músculo eferente o grupo de músculos. Este es un reflejo monosináptico o simple porque utiliza solo dos neuronas y una sinapsis. Si una o más interneuronas del cordón unen las fibras aferentes y eferentes, el reflejo es polisináptico. Si las fibras aferentes y eferentes ocupan uno o solo unos pocos segmentos del cordón, el reflejo es segmentario. Los reflejos intersegmentarios involucran varios segmentos del cordón. Si los centros del cerebro están incluidos en la vía refleja. el reflejo es supraespinal.

Hemos señalado anteriormente que es fácil subestimar la importancia de los reflejos. Por ejemplo, uno tiende a pensar en un acto simple como poner un plato en la mesa como un acto puramente voluntario dirigido exclusivamente por la corteza motora consciente del cerebro. De hecho, sin embargo, la finalización con éxito de esta sencilla tarea requiere la entrada adicional de reflejos polisinápticos de los tipos segmentario, intersegmental y supraespinal. La mayoría de los circuitos neuronales que componen estos reflejos son muy complejos y no se comprenden bien. Sin embargo, indudablemente implican una aplicación especial de ciertos tipos de reflejos básicos como el reflejo de estiramiento y otros. Veamos un ejemplo de un reflejo espinal algo complejo que se comprende al menos parcialmente.

El reflejo flexor-extensor cruzado

Un estímulo fuerte, doloroso o potencialmente dañino que se envía a los receptores cutáneos o articulares puede provocar de forma refleja una retirada corporal repentina del estímulo. Pisar una virada es un buen ejemplo de este reflejo en acción. La persona normalmente flexionará (retirará) el pie y la pierna estimulados mientras extiende la otra pierna para impulsar el cuerpo lejos de la tachuela. Se trata de un reflejo bilateral polisináptico que incorpora interneuronas tanto excitadoras como inhibidoras. La administración del estímulo a los receptores de una extremidad aumenta la velocidad de activación de las aferencias de los grupos III y IV que transportan dolor hacia el cuerno posterior. donde hacen sinapsis con interneuronas (Fig-10). Las interneuronas excitadoras estimulan ipsolateralmente las motoneuronas alfa hacia los flexores de esa extremidad, mientras que estimulan contralateralmente los extensores de la extremidad opuesta, de ahí el término reflejo flexor-extensor cruzado. Al mismo tiempo, las interneuronas inhibidoras inhiben ipsolateralmente los extensores de la extremidad estimulada mientras que inhiben contralateralmente los flexores de la extremidad opuesta.

Este reflejo suele ser intersegmental. Esto no debería sorprender si se considera que muchos músculos están involucrados en tales movimientos. En el gato, por ejemplo, un estímulo doloroso enviado a una de las patas traseras no solo retirará esa pata de forma refleja, sino que también se extenderá a ambas patas traseras y delanteras del lado opuesto. Esto significa que los aferentes de los grupos III y IV no solo estimularon las interneuronas en el mismo nivel segmentario en el que entraron en el cordón, sino que también activaron las sinapsis en los niveles más altos y más bajos del cordón. Las colaterales ascendentes y descendentes viajan en el fasciculus proprius (haces terrestres) de la sustancia blanca. Las fibras en estos tractos llevan conexiones intersegmentales.

ELECTROFISIOLOGÍA DE REFLEJOS ESPINALES

Las conexiones sinápticas neuronales en la médula espinal son difíciles de examinar experimentalmente debido a su gran densidad y complejidad. Las fibras periféricas de un reflejo son mucho más fáciles de estudiar. En consecuencia, se puede obtener cierto conocimiento sobre la actividad sináptica en el cordón estimulando eléctricamente las fibras aferentes mientras se registra a partir de las fibras eferentes estimuladas sinápticamente.

Reflejos monosinápticos y polisinápticos

Cuando las fibras nerviosas aferentes de la raíz posterior son estimuladas repetidamente por un estimulador electrónico, se pueden registrar potenciales de acción compuestos a partir de las fibras de la raíz anterior (Fig-11). Las fibras nerviosas aferentes estimulan las neuronas de la raíz anterior directa o indirectamente. que luego conducen impulsos registrables a través de sus fibras eferentes. Un potencial de acción compuesto es la suma de varios potenciales de acción individuales. Se obtiene cuando los potenciales de acción de varias fibras nerviosas se registran simultáneamente con los mismos electrodos de registro.

Figura 11 Figura 12

Observe que cuando el estímulo es pequeño, el potencial de acción compuesto también es pequeño. Con el aumento de la fuerza del estímulo, se excitan más neuronas de la raíz posterior y, por tanto, más neuronas de la raíz anterior y aumenta el tamaño del potencial de acción. Con aún más aumentos en la fuerza del estímulo, se pueden hacer dos observaciones. Primero, hay nuevamente un aumento en el tamaño del potencial de acción del compuesto a medida que se reclutan más neuronas y, en segundo lugar, vemos la aparición de potenciales ligeramente retardados. Estos últimos potenciales se deben a relés polisinápticos. Debido al retraso causado por las sinapsis adicionales. los impulsos resultantes llegan a los electrodos de registro más tarde que los relés monosinápticos. Estas respuestas polisinápticas no aparecen si la fuerza del estímulo es demasiado baja debido a la falta de estimulación suficiente de las interneuronas. Cuantas más interneuronas estén involucradas, más fuerte debe ser el estímulo inicial para mantener la excitabilidad a través de las múltiples sinapsis. A medida que la fuerza del estímulo aumenta aún más, se reclutan relés que involucran un número aún mayor de sinapsis. Finalmente, cuando las neuronas de la raíz posterior se estimulan al máximo, la respuesta se estabilizará y los aumentos adicionales en la fuerza del estímulo no cambiarán la magnitud de la respuesta.

Determinación del tiempo de retardo sináptico

Cuando los electrodos estimulantes se colocan en la región lateral de la propia médula espinal, la estimulación excita directamente tanto las neuronas aferentes como las interneuronas (Fig-12). Mediante la colocación minuciosa y cuidadosa de estos electrodos estimulantes, solo una sinapsis separa las neuronas aferentes e interneuronas de las neuronas eferentes del asta anterior. A medida que aumenta la corriente estimulante, tanto las neuronas aferentes como las interneuronas serán lo suficientemente estimuladas para conducir impulsos a sus sinapsis y excitar las motoneuronas alfa de modo que los potenciales de acción compuestos se registren en la raíz anterior. A medida que aumenta la fuerza del estímulo, se estimulan más y más aferentes e interneuronas y se observa que también aumenta el tamaño del potencial de acción del compuesto. Con aumentos aún mayores en la fuerza del estímulo, algunas de las neuronas motoras anteriores son estimuladas directamente por la corriente del electrodo que se extiende a través del cordón. Dado que no hay sinapsis involucradas en este caso, también se registra un potencial de acción compuesto anterior. La diferencia de tiempo entre la aparición de estos dos potenciales de acción representa el retraso sináptico. Los valores de 0,5 ms son típicos en este tipo de experimento. El retraso representa el tiempo que tardan los iones Ca2 + en entrar en la terminal presináptica y provocar la posterior liberación del neurotransmisor, seguida de la difusión a través de la hendidura y la activación de los sitios receptores en la membrana postsináptica. Aún más aumentos en la fuerza del estímulo producen un aumento en la amplitud del primer potencial y una disminución en la amplitud del segundo potencial debido a que las interneuronas encuentran las neuronas motoras en un estado refractario.

Facilitación y oclusión en una piscina neuronal

Los axones de las células nerviosas a menudo se ramifican en cientos e incluso miles de filamentos neuronales antes de hacer sinapsis con otras neuronas. Con frecuencia, un solo axón suministra hasta 100 neuronas de esta manera. Algunas de estas neuronas postsinápticas reciben muchas entradas sinápticas de una sola neurona presináptica, mientras que otras reciben solo unas pocas. Todas las células nerviosas que reciben información sináptica de una sola neurona presináptica forman el conjunto neuronal de esa neurona. Cuando una neurona que abastece a un grupo neuronal está disparando impulsos repetidamente. algunas de las neuronas del conjunto están lo suficientemente estimuladas para establecer EPSP de nivel umbral, mientras que otras (las que reciben pocas entradas sinápticas de la neurona) no lo están. Los estimulados hasta el nivel umbral se encuentran en la zona liminal o de descarga de la piscina, mientras que los demás se encuentran en la zona subliminal o de facilitación (Fig-13).

Figura 13 Figura 14 Figura 15

Los grupos de neuronas se superponen. Es decir, es probable que algunas de las neuronas del grupo neuronal de una neurona de entrada se incluyan en el grupo neuronal de una segunda e incluso una tercera y cuarta neurona de entrada. Si bien las neuronas en la zona de facilitación de una neurona de entrada no están lo suficientemente estimuladas para alcanzar el umbral por la acción de esa neurona sola, pueden elevarse al umbral de excitación y comenzar a disparar impulsos si también están en la zona de facilitación de una segunda neurona. disparando simultáneamente la neurona de entrada (Fig-14). Este fenómeno se llama facilitación. En este caso, la facilitación significa que la salida postsináptica de un grupo neuronal evocada por la activación simultánea de dos neuronas de entrada es mayor que la suma de cada una de ellas activada por separado. Cuando las zonas de descarga de dos grupos neuronales se superponen, se observa el efecto contrario. En este caso, la salida postsináptica de una reserva neuronal provocada por el disparo simultáneo de dos neuronas de entrada es menor que la suma de cada una de ellas disparada por separado (Fig-15). A esto se le llama oclusión.

Convergencia y divergencia

La convergencia y la divergencia son medios importantes por los cuales el sistema nervioso central canaliza y clasifica información diferente. Hay muchos ejemplos de cada uno en todo el sistema nervioso. La entrada sináptica a la gran motoneurona alfa en el asta anterior de la médula espinal es un buen ejemplo de convergencia (Fig-16). Vemos que varias fibras nerviosas convergen en la neurona motora. cada uno ejerciendo alguna medida de influencia sobre el estado central de esta célula. Las fuentes primarias son probablemente las fibras del tracto corticoespinal del cerebro. Sin embargo, también sabemos que recibe información de las fibras aferentes del huso, las fibras del grupo Ib de los órganos del tendón de Golgi, las células de Renshaw y varias otras vías que descienden en la médula espinal. Debido a esta canalización de entrada.

Figura 16 Figura 17

Sherrington ha llamado a la neurona motora la vía común final en la producción motora. Recuerde que la tasa de activación de una neurona depende del nivel de su estado excitador central (CES). Cuanto mayor sea el CES por encima del umbral de excitación. cuanto mayor sea la velocidad de disparo. Por supuesto, si el CES es menor que el umbral de excitación, la neurona motora no se disparará en absoluto.

A menudo es importante que la información que surge en un área del cuerpo se transmita a varias regiones diferentes del sistema nervioso. Esta difusión de información se logra mediante el proceso de divergencia. La figura 4-16 ilustra la divergencia de señales que ingresan a la médula espinal a través de una fibra aferente espinal que diverge y toma tres rutas separadas. Dos de estos se dirigen cranealmente a través de vías ascendentes en la médula espinal. mientras que el tercero se encamina a un reflejo espinal. En otro aspecto, la transmisión de impulsos desde una única neurona de entrada a las diversas neuronas de su grupo neuronal también es divergente.

Circuitos paralelos y recurrentes

Es fácil imaginarse las neuronas alineadas en una sola fila con la primera estimulando a la segunda y así sucesivamente. Sin embargo, en la naturaleza, las vías neurales suelen ser más complejas. En la figura 17 se ilustran dos excepciones al concepto de archivo único. En un circuito paralelo, una neurona entrante estimula una segunda neurona tanto directa como indirectamente (a través de una o más interneuronas). Considere una neurona (A) que excita directamente a una neurona (B) a través de una sinapsis excitadora. Además, la neurona A estimula una interneurona (C), que a su vez excita a la neurona B. Debería ser evidente que si se estimula la neurona A, los electrodos de grabación colocados en la neurona B registrarán dos picos. La primera es causada por la neurona A que estimula directamente a la neurona B, y la segunda es causada por el retraso a través de la sinapsis interneurona C. El retraso de esta posdescarga (segundo pico) está determinado por el número de interneuronas involucradas en el circuito paralelo. Las interneuronas pueden ser excitadoras o inhibidoras. Cuando una rama colateral de una neurona hace sinapsis con una interneurona que luego vuelve a resinársela consigo misma, ya sea directa o indirectamente, se forma un circuito recurrente. Al igual que los circuitos en paralelo, los circuitos recurrentes pueden ser excitadores o inhibidores.

Nuestro cerebro es un misterio y para comprenderlo es necesario ser neurocirujano, neuroanatomista y neurofisiólogo.

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Artículo de revisión

Esta revisión considera la integración de señales vestibulares y otras por las vías del sistema nervioso central que participan en el control del equilibrio y la regulación de la presión arterial, con énfasis en cómo esta integración puede modificar las respuestas relacionadas con la postura de acuerdo con el contexto conductual. Dos vías transmiten señales vestibulares a las motoneuronas de las extremidades: el tracto vestibuloespinal lateral y las proyecciones reticuloespinales. Ambas vías reciben entradas directas de la corteza cerebral y el cerebelo, y también integran entradas vestibulares, espinales y de otro tipo. La decerebración en animales o los accidentes cerebrovasculares que interrumpen las proyecciones corticobulbares en humanos alteran la ganancia de reflejos vestibuloespinales y las respuestas de las neuronas del núcleo vestibular a estímulos particulares. Esta evidencia muestra que las regiones supratentoriales modifican la actividad del sistema vestibular, pero actualmente se desconoce la importancia funcional de las influencias descendentes sobre los reflejos vestibuloespinales que actúan sobre las extremidades. A menudo se pasa por alto que los sistemas vestibuloespinal y reticuloespinal terminan principalmente en las interneuronas espinales y no directamente en las motoneuronas; sin embargo, se sabe poco sobre la transformación de las señales vestibulares que se produce en la médula espinal. Los cambios inesperados en la posición del cuerpo que provocan reflejos vestibuloespinales también pueden producir respuestas vestibulosimpáticas que sirven para mantener estable la presión arterial. Los reflejos vestibulosimpáticos están mediados, al menos en parte, a través de un grupo especializado de neuronas reticuloespinales en la médula ventrolateral rostral que se proyectan a las neuronas preganglionares simpáticas en la médula espinal. Sin embargo, otras vías también pueden contribuir a estas respuestas, incluidas las que participan doblemente en el control motor y la regulación de la actividad del sistema nervioso simpático. Los reflejos vestibulosimpáticos difieren en animales conscientes y descerebrados, lo que indica que las regiones supratentoriales alteran estas respuestas. Sin embargo, como ocurre con los reflejos vestibulares que actúan sobre las extremidades, se sabe poco sobre la importancia fisiológica del control descendente de las vías vestibulosimpáticas.


RESULTADOS

Los reflejos polisinápticos reflejan los EPSP subyacentes.

Para estudiar los EPSP que subyacen a los espasmos en ratas espinales crónicas, primero examinamos los reflejos polisinápticos mediados por estos EPSP, para permitir estudios sistemáticos de la farmacología del receptor 5-HT que de otro modo no serían factibles con registros intracelulares directos de EPSP (debido a la estabilidad limitada de los registros). . Cuando se estimularon las raíces dorsales de ratas espinales crónicas para activar aferentes sensoriales de bajo umbral, se evocó una respuesta refleja multifásica en las motoneuronas, como se ve tanto en los registros extracelulares de la raíz ventral como en los registros intracelulares de una motoneurona única (Fig.1, in vitro ). Esta respuesta refleja comenzó con un reflejo grande pero transitorio de latencia corta que siempre tuvo un componente polisináptico (reflejo polisináptico corto, latencia central SPR de 8 a 15 ms y de 10 a 30 ms de duración Fig. 1A, recuadro) y a veces también tenía un componente reflejo monosináptico anterior (no presente en la Fig.1A, pero ver Li et al. 2004b). Esta SPR transitoria surgió de una EPSP polisináptica (EPSP corta) grande pero transitoria que generalmente producía solo un potencial de acción en las motoneuronas en reposo registradas intracelularmente (Fig.1B). El EPSP corto se observó sin interferencia de picos (o Ca PIC) cuando la motoneurona estaba hiperpolarizada con una corriente de polarización (Fig.1B, fondo trama). Este EPSP corto por sí solo no desencadenó PIC de Ca ni espasmos (ver sección posterior), de acuerdo con los hallazgos previos de que los PIC de Ca se activan lentamente, requiriendo & gt50 ms para activarse sustancialmente (Li y Bennett 2007). Sin embargo, encontramos esta SPR útil para estudiar la modulación de EPSP de forma aislada porque no se vio afectada por Ca PIC, es decir, la SPR no fue inhibida por un bloqueo de Ca PIC con isradipina (Fig.1A, fondo graficar el cambio medio −9,7 ± 41,0%, norte = 9, PAG & gt 0,05).

Figura 1.Reflejos polisinápticos y su potencial postsináptico excitador subyacente (EPSP) en ratas espinales crónicas. A: un reflejo de larga duración desencadenado por la estimulación de la raíz dorsal [pulso de 0,1 ms, umbral de 3 veces (3 × T)] y registrado desde las raíces ventrales, con los componentes reflejos reflejo polisináptico largo (LPR) y reflejo de larga duración (LLR ) cuantificado durante los períodos indicados por flechas horizontales (cima rastro). Recuadro: reflejo polisináptico corto (SPR) en escala de tiempo expandida. Fondo la traza muestra la eliminación de LLR, pero no de LPR, después de bloquear el canal de Ca 2+ de tipo L con isradipina (15 μM). Bkg, actividad raíz en segundo plano. B: potencial de meseta mediado por corriente interna persistente (PIC) y disparo sostenido (LLR) evocado por la estimulación de la raíz dorsal (3 × T) en la motoneurona en reposo (sin corriente inyectada cima rastro). Con una corriente de polarización hiperpolarizante para evitar la activación del PIC, la misma estimulación solo evocaba EPSP polisinápticos, con componentes EPSP cortos y largos, correspondientes a la SPR y la LPR (fondo rastro).

Después de este reflejo transitorio, hubo un reflejo de muy larga duración (que duró segundos) que subyace a los espasmos musculares (Bennett et al. 2004). Lo dividimos en dos componentes según su origen. El primer medio segundo de este reflejo largo fue de origen reflejo polisináptico, por lo que nos referimos a él como el reflejo polisináptico largo (LPR Fig. 1A). Es decir, esta LPR fue iniciada por una EPSP polisináptica de duración inusualmente larga (EPSP larga) y posteriormente amplificada y prolongada por las PIC intrínsecas a la motoneurona, como se describió previamente (Fig.1B) (Li et al. 2004a).El EPSP largo subyacente a este LPR se observó de forma aislada en motoneuronas cuando se impidió la activación de los PIC mediante la hiperpolarización de una motoneurona (los PIC dependen del voltaje) (Li et al. 2004a). Además, los efectos del EPSP largo sobre los reflejos de la raíz ventral (LPR) se observaron de forma aislada cuando los PIC de Ca se bloquearon con isradipina (Fig.1A) (Li et al. 2004a). En promedio, el LPR se redujo en 52,1 ± 39,5% con isradipina (15 μM, norte = 9, PAG & lt 0.05), consistente con una participación parcial de los PIC. Así, en condiciones normales de reposo (sin hiperpolarización ni isradipina), el EPSP largo activó los PIC, que a su vez amplificaron y prolongaron la respuesta refleja, produciendo así el PIC mixto y el LPR mediado por sinápticos. La porción restante del reflejo de larga duración (latencia & gt500 ms) fue completamente mediada por PIC intrínsecos a la motoneurona, porque se eliminó al evitar la activación de PIC (con hiperpolarización Fig.1B) o casi eliminados bloqueando los PIC de Ca con isradipina (Fig.1B reducción significativa del 83,9 ± 13,5%, norte = 9, PAG & lt 0,05). En consecuencia, se denominó reflejo de larga duración mediado por PIC (o LLR). El LLR restante en la isradipina probablemente fue mediado por el Na PIC, que puede producir un disparo muy lento en las motoneuronas que descansan cerca del umbral (Li et al. 2004a), aunque este efecto parece pequeño (15%).

5-HT1B y 5-HT1F La actividad del receptor inhibe el LPR y los espasmos asociados.

Aplicación del selectivo 5-HT1B / 1D / 1F El agonista del receptor zolmitriptán inhibió la LPR, con dosis crecientes que produjeron respuestas más grandes con un cambio de dosis de aproximadamente 100 veces (Fig. 2 y Tabla 2). Esta relación dosis-respuesta fue bien aproximada por una curva sigmoidea (Fig.2C) a partir del cual calculamos 1) la dosis de agonista para producir un 50% de inhibición máxima (CE50 Figura 2D), 2) potencia agonista (pEC50 = −log EC50), y 3) eficacia agonista (inhibición máxima, informada en relación con el tamaño del LPR de control Fig.2C). Para el zolmitriptán, la CE50 El valor fue de aproximadamente 100 nM con una potencia correspondiente de aproximadamente 7 (−log 100 × 10 −9 M Tabla 2). En general, la eficacia de zolmitriptán fue tan grande que el LPR se redujo en promedio a aproximadamente un 3% del LPR de control previo al fármaco (97% de inhibición en la Tabla 2), lo que sugiere que el EPSP prolongado asociado también se redujo. El zolmitriptán también redujo significativamente el LLR (Fig.2D a 2,15 ± 10,76% de control, norte = 12, PAG & lt 0.05), consistente con una inhibición del EPSP que desencadena este reflejo relacionado con el espasmo.

Figura 2.5-HT1B La actividad del receptor inhibe los reflejos polisinápticos en ratas espinales crónicas. A: reflejo polisináptico de larga duración desencadenado por la estimulación de la raíz dorsal (pulso de 0,1 ms, 3 × T) y registrado desde las raíces ventrales, con los componentes LPR y LLR indicados por barras horizontales. B: reducción de LPR y LLR con aplicación de 5-HT1B / 1D / 1F agonista zolmitriptán (reducción de 300 nM & gt50%). C y D: reducción de LPR y LLR, respectivamente, con el aumento de la dosis de zolmitriptán (disminución de más de 100 veces el cambio de dosis izquierda). Las curvas sigmoideas de mejor ajuste se muestran con la estimación posterior de la CE50. Aplicación previa de una dosis única de bloqueo del selectivo 5-HT.1B antagonista SB224289 (5 μM) o el 5-HT1B / 1D El antagonista SB216641 (5 μM) antagonizó la acción inhibidora de zolmitriptán (cambio de CE50 al Derecha). Cada gráfico muestra la respuesta típica de una sola rata, con una rata diferente para cada condición, porque los agonistas no son factibles de lavar y repetir después de la aplicación del antagonista (tardando muchas horas en lavarse).

Tabla 2. Inhibición de los reflejos polisinápticos por 5-HT1B agonistas

Se aplicaron agonistas con selectividad variable para los diferentes receptores de 5-HT, a veces después de la aplicación previa de antagonistas de los receptores de 5-HT para hacer eficazmente la acción agonista más selectiva (pretratamiento). Se indican los receptores que pueden ser activados por esta combinación agonista-antagonista (KI & lt 400 nM ver detalles en la Tabla 1). Los antagonistas utilizados, seguidos de la dosis y los receptores bloqueados, fueron los siguientes: SB224289 (SB224): 5 μM, 5-HT1B SB216641 (SB216): 3 μM, 5-HT1B / 1D GR127935 (GR127): 3 μM, 5-HT1B / 1D metisergida (metis): 10 μM, todos menos 5-HT1B / 3/4 granisetrón (gran): 0,3 μM, 5-HT3 RS127445: 3 μM, 5-HT2B y RS102221: 3 μM, 5-HT2C (los 2 últimos antagonistas se aplicaron juntos y se denominaron RS). Se indica la eficacia de los agonistas en la inhibición del reflejo polisináptico largo (LPR) y corto (SPR), normalizado por las amplitudes del reflejo pre-fármaco (-100% indica eliminación completa del reflejo excitador por agonista & lt -100% indica reflejo inhibitorio emerge con agonista). Además, los agonistas 8-OH-DPAT (5-HT1A / 5/7 afinidad), LP44 (5-HT7 / 1A), 2-metil-5-HT (5-HT2B / 3 / 1F), DOI (5-HT2), cisaprida (5-HT4) y MK212 (5-HT2C / 3) no produjo una inhibición significativa de LPR o SPR (no se muestra, dosis ≤ 30 μM ver texto). Los datos son medias ± DE norte & gt 8 por condición.

* PAG & lt 0.05, cambio significativo en el reflejo.

PAG & lt 0,05, disminución significativa de la eficacia o potencia después de la aplicación de antagonistas (SB224, SB216 o GR127), en relación con la acción inhibidora de los agonistas solos (p. ej., la fila de zolmitriptán anterior a los datos del antagonista).

Aplicación de agonistas con una afinidad relativamente alta por 5-HT1 receptores, en comparación con 5-HT2 receptores (5-CT, EMD386088), igualmente inhibieron significativamente el LPR con una simple relación dosis-respuesta sigmoidea (eficacia significativa Tabla 2). 5-HT menos selectivo1 agonistas (incluidos α-metil-5-HT, BW723C86, metilergonovina y el propio 5-HT) con una afinidad relativamente alta por el 5-HT2 Los receptores también inhibieron el LPR (Tabla 2), pero esta inhibición fue parcialmente oscurecida por su activación de 5-HT2 receptores (Fig. 3), que anteriormente hemos demostrado aumenta los PIC y los reflejos asociados (Murray et al. 2010, 2011). Sin embargo, afortunadamente, la afinidad de estos agonistas por el 5-HT2B y 5-HT2C receptores fue sustancialmente mayor que la afinidad por 5-HT1 receptores y, por lo tanto, los efectos de cada uno de estos tipos de receptores podrían observarse por separado en una relación dosis-respuesta como una respuesta bifásica. Es decir, a dosis bajas, el agonista aumentó los reflejos de larga duración, incluidos LPR y LLR (Fig.3, C.A). Esta respuesta a dosis bajas fue especialmente prominente en la LLR completamente mediada por PIC (ver ajuste de la curva sigmoidea a la fase ascendente en la Fig.3B y EC baja50), consistente con 5-HT2 facilitación del PIC mediada por receptores, como se describió anteriormente (Murray et al. 2010, 2011). A medida que se aplicaron dosis sucesivamente más altas, los reflejos finalmente alcanzaron un pico (reflejo máximo), después de lo cual disminuyeron al aumentar la dosis (fase inhibitoria), a menudo hasta el punto en que el reflejo cayó muy por debajo del reflejo antes de cualquier aplicación de fármaco (control). Ajustamos una curva sigmoidea a esta fase inhibitoria de la curva dosis-respuesta para estas acciones agonistas en el LPR (desde la dosis máxima refleja hasta la dosis máxima) y a partir de esta CE calculada50 y valores de eficacia (Fig.3, A y C). Como se muestra en la Tabla 2, los agonistas no selectivos con 5-HT1 y 5-HT2 La acción del receptor (por ejemplo, 5-HT) produjo una inhibición significativa de la LPR (eficacia) después de la fase excitadora inicial. Confirmamos la validez de esta estimación de la CE50 y eficacia para la inhibición del reflejo de los agonistas no selectivos al mostrar que después del factor de confusión 5-HT2 la acción del receptor se bloqueó con antagonistas [metisergida (10 μM) o el selectivo 5-HT2 antagonistas como RS127445 (3 μM)], la 5-HT produjo una acción puramente inhibitoria, con una relación dosis-respuesta similar a la obtenida sin el bloqueo (Fig. 3D y Tabla 2). Esto también muestra que la acción inhibidora de estos agonistas no selectivos está mediada por 5-HT1 y no 5-HT2 receptores.

Fig. 3.5-HT mixto1 y 5-HT2 los agonistas de los receptores tienen una respuesta bifásica, inhibiendo únicamente los reflejos en dosis altas. C.A: relaciones dosis-respuesta para el 5-HT1 y 5-HT2 agonista del receptor α-metil-5-HT y el propio 5-HT, con reflejos aumentados (LPR y LLR) a dosis bajas (5-HT2 mediada) y disminución de los reflejos a dosis altas (5-HT1 mediado). En A y C, la línea gruesa es una curva sigmoidea que se ajusta a la fase inhibitoria de la relación dosis-respuesta y se utiliza para estimar la CE50 para el 5-HT1 acción inhibidora mediada por receptor. En B, la línea gruesa es una curva sigmoidea que se ajusta a la fase excitadora de la relación dosis-respuesta, mediada por 5-HT2 receptores. D: relación dosis-respuesta para el efecto de 5-HT en el LPR después de 5-HT2 bloqueo del receptor con metisergida (10 μM) y 5-HT3 bloqueo del receptor con granisetrón (GR 0,3 μM), con una CE similar50 al obtenido en C.

El pretratamiento con el antagonista de amplio espectro metisergida, como se acaba de describir, también resultó ser particularmente útil, porque la metisergida tiene una afinidad insignificante por la 5-HT de rata.1B receptoresKI & gt 400 nM), mientras que antagoniza / se une a la mayoría de los demás receptores 5-HT con alta afinidad (KI & lt 500 nM excepto 5-HT3 y 5-HT4 receptores) (Boess y Martin 1994). Por lo tanto, la inhibición de la LPR por 5-HT observada después del pretratamiento con metisergida (Fig.3D y Tabla 2) sugiere que 5-HT1B receptores inhiben específicamente el LPR, aunque esto no descarta la participación adicional de otros 5-HT1 receptores bloqueados por metisergida (5-HT1F).

Aplicación previa del selectivo 5-HT1B antagonista del receptor SB224289 o el selectivo 5-HT1B / 1D El antagonista del receptor SB216641 redujo significativamente la acción inhibidora de la 5-HT tanto selectiva (zolmitriptán) como no selectiva (fase inhibidora de 5-HT)1 agonistas en el LPR (Tabla 2 y Fig.2C). Estos antagonistas redujeron la eficacia y desplazaron la curva dosis-respuesta del agonista en aproximadamente un orden de magnitud hacia la derecha (EC50 aumentó significativamente la Tabla 2), lo que indica que el 5-HT1B receptor es responsable de gran parte de la acción inhibidora de estos agonistas. Sin embargo, en presencia de estos antagonistas, todavía existía una inhibición significativa de la LPR inducida por dosis relativamente altas tanto de zolmitriptán como de 5-HT (Fig.2C y Tabla 2). Esto puede explicarse por la activación del 5-HT1F receptor, porque este receptor no es bloqueado por SB224289 o SB216641 (Price et al. 1997 Selkirk et al. 1998) y el zolmitriptán y el 5-HT tienen una afinidad relativamente menor por el 5-HT1F comparado con el 5-HT1B receptor (Tabla 1).

De acuerdo con la posible participación de 5-HT1F receptores en la regulación de la LPR, encontramos que el selectivo 5-HT1F agonista LY344864 y 5-HT no selectivo1F agonistas que tienen una afinidad insignificante por 5-HT1B receptores (p. ej., metilergonovina, α-metil-5-HT Tabla 1) inhibieron la LPR (Tabla 2). Sin embargo, esto no niega la importancia de 5-HT1B receptores, porque los agonistas con afinidad sustancial por 5-HT1B receptores, pero afinidad insignificante por el 5-HT1F receptores (BW723C86, EMD386088 y 5-CT Tabla 1) también inhibieron el LPR (Tabla 2), lo que indica que tanto 5-HT1B y 5-HT1F los receptores modulan el LPR.

Aplicación de agonistas (o combinaciones de agonista-antagonista) relativamente selectiva para 5-HT1A / 1E, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6y 5-HT7 Los receptores (Tabla 1) no produjeron una inhibición significativa de la LPR (Tablas 2 y 3), lo que sugiere que ninguno de estos otros receptores inhibe la LPR y la EPSP larga asociada. Además, la aplicación del selectivo 5-HT2 agonista del receptor DOI o 5-HT no selectivo2 agonistas que tienen una afinidad insignificante por 5-HT1B y 5-HT1F los receptores tampoco produjeron inhibición detectable en el LPR (Tablas 2 y 3). Sin embargo, estos 5-HT2 Los agonistas produjeron una facilitación significativa de la LPR (en 417,87 ± 346,5, 172,13 ± 70,22 y 79,66 ± 94,82% para 2-metil-5-HT, DOI y MK212 respectivamente, PAG & lt 0.05, norte & gt 8 por condición, en un rango de dosis apropiado para activar 5-HT2 receptores de hasta 30 μM), debido a una facilitación del Ca PIC subyacente, como se informó anteriormente para el LLR (Murray et al. 2011). Para descartar efectos inhibidores de 5-HT2 receptores en los EPSP que podrían estar enmascarados por su gran facilitación del Ca PIC, primero bloqueamos el Ca PIC con isradipina, dándonos un reflejo que reflejaba el EPSP polisináptico de forma aislada (ver Fig. 1). Con este bloque Ca PIC presente, DOI no produjo ningún cambio significativo en el LPR (3,90 ± 10,4% de cambio, PAG & gt 0,05, norte = 8, a 3000 nM), lo que sugiere que la acción excitadora de DOI se encuentra principalmente en el Ca PIC, y no hay una acción inhibidora neta de 5-HT2 receptores en el EPSP subyacentes al LPR.

Tabla 3. Potencia relativa de los agonistas para inhibir la LPR y la SPR

La potencia relativa se calculó como la diferencia entre la potencia (Tabla 2) y la afinidad (Tabla 1): pEC50 - pKI. ND, no se detectó inhibición del reflejo en la Tabla 2.

* Potencia relativa dentro de 2 DE de -1,0, el intervalo de confianza para la similitud. Las letras en negrita indican que los valores de potencia relativa para ese receptor están todos dentro del intervalo de confianza.

La potencia de inhibición del agonista se correlaciona con la afinidad de unión al receptor en 5-HT1B y 5-HT1F receptores.

El 5-HT eficaz1B y 5-HT1F dosis de agonistas que inhiben la LPR (EC50 valores y potencias asociadas, pEC50) varió en órdenes de magnitud entre los diferentes agonistas (Tabla 2), aunque esta variación se explica en gran medida por la diferente afinidad de unión de estos fármacos a 5-HT1B y 5-HT1F receptores (pKI véase la descripción de la afinidad de unión en los métodos de la Tabla 1). Es decir, encontramos que para 5-HT1B agonistas, la potencia (pEC50) se correlacionó significativamente con la afinidad de unión (pKI) del agonista de 5-HT1B receptores y, lo que es más importante, muy cerca de una línea de pendiente unitaria (línea discontinua pEC50 = pKI + C) como se muestra en la Fig.4A. Asimismo, la potencia también se correlacionó significativamente con la afinidad agonista por 5-HT1F receptores (Fig.4B), con una relación de pendiente cercana a la unidad, consistente con una participación adicional de este receptor. La potencia agonista no estaba correlacionada con la afinidad de unión del agonista por otros receptores 5-HT (incluido el 5-HT1D Figura 4, B – D) con potencia dispersa ampliamente, lejos de la relación lineal potencia-afinidad encontrada para el 5-HT1B y 5-HT1F receptores. Sin embargo, para la mayoría de estos otros receptores, solo unos pocos agonistas de amplio espectro con afinidad por estos otros receptores 5-HT produjeron una respuesta (inhibición de LPR), lo que hace que el análisis de correlación sea estadísticamente débil (norte & lt 5). Por lo tanto, buscamos un método independiente para cuantificar si la potencia de la respuesta agonista se atribuía a un receptor determinado, basado en el modelado cuantitativo de la relación esperada entre la potencia y la afinidad, como se describe a continuación.

Figura 4.La potencia de los agonistas del receptor 5-HT para inhibir la LPR solo está relacionada con la unión a 5-HT1B y 5-HT1F receptores. A: 5-HT1B potencia agonista del receptor (pEC50 = −log EC50) para inhibir el LPR representado contra la afinidad de unión del agonista a ese receptor (pKI). Cada agonista se indica junto a su punto de datos: BW, BW723C86 Zolm, zolmitriptan EMD, EMD386088. La línea delgada indica una correlación lineal significativa entre potencia y afinidad (r = 0.96, PAG & lt 0.05, norte = 6). La línea discontinua representa la línea de mejor ajuste con pendiente unitaria (potencia = afinidad de unión + C, dónde C ≈ −1). B – D: diagramas de dispersión de potencia-afinidad similares para los receptores 5-HT restantes. La línea delgada indica una correlación lineal significativa entre la potencia agonista y la afinidad por 5-HT1F receptores (círculos sólidos r = 0.91, PAG & lt 0.05, norte = 5). Las líneas discontinuas representan la línea de pendiente unitaria. Otros receptores no tenían una correlación significativa entre potencia y afinidad (símbolos abiertos PAG & gt 0,05). La ND y la zona sombreada indican que no se ha detectado ningún efecto del agonista en el LPR. Los agonistas utilizados y las afinidades se enumeran en la Tabla 1, y se supone que los agonistas actúan en un receptor solo si KI & lt 400 nM. Las potencias son de la Tabla 2. Potencias para la acción de 5-HT y zolmitriptán en presencia de 5-HT1B Se utilizaron antagonistas (representados en gráficos) para compararlos con 5-HT.1D, 5-HT1Ey 5-HT1F afinidad de unión al receptor, porque estos antagonistas eliminaron los efectos de confusión de 5-HT1B receptores. La Tabla 3 también resume los agonistas / antagonistas usados ​​para cada receptor.

La potencia del agonista se puede predecir cuantitativamente a partir de su afinidad de unión al receptor.

Idealmente, para que un receptor participe en una respuesta particular, la dosis de agonista necesaria para unirse sustancialmente al receptor (KI) debe corresponder aproximadamente a la dosis de agonista necesaria para producir una respuesta funcional (p. ej., CE50 para LPR) y, por tanto, la afinidad de unión agonista (pKI) debe ser aproximadamente igual a su potencia (pEC50) (Selkirk et al. 1998 Wainscott et al. 1993). Sin embargo, las barreras sustanciales para la difusión del fármaco en nuestra preparación de cordón completo (Murray et al.2011) requirieron dosis de fármaco más altas (EC50) para obtener respuestas y, por tanto, la potencia (pEC50 = −log EC50) fue mayor que la afinidad. Además, las no linealidades en la respuesta funcional del receptor, como la saturación del EPSP que subyace al LPR y la saturación en las respuestas del receptor (reserva del receptor Boess y Martin 1994), pueden haber cambiado sutilmente la CE.50 dosis y potencia (ver discusión). Sin embargo, factores como la difusión del fármaco y la saturación de la respuesta generalmente no dependen del agonista involucrado (ver discusión). Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la potencia podría predecirse a partir de la afinidad mediante la siguiente relación simple: pEC50 = pKI + C, dónde C es una constante que es invariante para todas las respuestas agonistas en los receptores funcionales que representa las barreras de difusión del fármaco, etc. Reordenando, tenemos pEC50 - pKI = C, y así determinar si un receptor es funcional equivale a probar si la diferencia entre la potencia medida y la afinidad es invariante (C). A esta diferencia la llamamos potencia relativa (pEC50 - pKI refleja todos los factores que afectan la potencia distintos de la afinidad de unión). Para el 5-HT1B y 5-HT1F receptores que sabemos que están involucrados en la inhibición de la LPR (y la EPSP asociada), encontramos que los datos de potencia-afinidad se ajustan significativamente a esta relación lineal simple (con r = 0,93 y 0,91, respectivamente, norte = 6 y 5, respectivamente, líneas discontinuas de pendiente unitaria en la Fig.4, A y B). Además, la diferencia pEC50 - pKI (potencia relativa) fue, según la hipótesis, altamente invariante en todos los agonistas probados en estos receptores, en promedio -1.15 ± 0.25 y -1.23 ± 0.27 para 5-HT1B y 5-HT1F receptores, respectivamente, teniendo cada agonista una potencia relativa dentro de dos SD de la media (nuestro intervalo de confianza, SD tomado de cada potencia agonista, ver Tabla 3). Sorprendentemente, este valor de potencia relativa de aproximadamente -1 se ha visto para otros dos receptores funcionales en nuestra preparación (Murray et al. 2011) y, por lo tanto, parece ser invariante en muchos o todos los receptores, reflejando en parte las barreras de difusión para que los fármacos lleguen los receptores. Por lo tanto, en nuestra preparación, si un receptor es funcional, entonces pEC50 - pKI = −1 (línea discontinua constante en la Fig. 4).

En contraste con la potencia relativa invariante para 5-HT1B / F receptores, encontramos que para todos los demás receptores, la potencia relativa calculada a partir de la potencia de la respuesta agonista de amplio espectro (pEC50) varió ampliamente en un rango muy fuera de nuestro intervalo de confianza (2 DE, Tabla 3), lo que sugiere que ninguno de estos receptores afecta la respuesta LPR (pEC50 - pKI no es igual a −1). Por ejemplo, la potencia relativa calculada para la pEC de zolmitriptán50 en comparación con su afinidad en el 5-HT1D receptores fue menor que -2 (Tabla 3), muy fuera del intervalo de confianza, lo que sugiere que su CE50 es demasiado alto para predecirlo a partir del KI para zolmitriptán en el 5-HT1D receptor y, por lo tanto, descartar este receptor, para el que de otro modo no teníamos agonista selectivo para probar directamente. De manera similar, la potencia de 5-HT y 5-CT no se pudo predecir a partir de su pKI valores en el 5-HT1D receptor (potencia relativa menor que -2 Tabla 3), lo que sugiere nuevamente que el 5-HT1D receptor no participa en la modulación de la LPR. A veces, por casualidad, un fármaco (p. Ej., EMD386088) tenía una afinidad similar por el 5-HT1B receptor y otro receptor (por ejemplo, 5-HT1D Tabla 3), y en este caso la potencia relativa (pEC50 - pagKI) fue similar para cada receptor y no pudo usarse para distinguir la participación de estos dos receptores. En general, la potencia relativa varió ampliamente para los agonistas de acción de no 5-HT1B / 1F receptores, lo que indica que ningún receptor, aparte del 5-HT1B / 1F receptores, participó en la modulación de la LPR.

Otra forma de interpretar la potencia relativa surge de la ley de diferencias de logaritmos: pEC50 - pKI = −log (EC50) - [−log (KI)] = −log (EC50/KI). Por lo tanto, la relación EC50/KI es igual a 10 - (pEC50−pKI). Para el 5-HT1B receptor, la potencia relativa fue en promedio -1.15, y por lo tanto, en promedio, CE50/KI = 10,0 1,15 = 14. Esto indica que la CE50 La dosis necesaria para afectar el LPR en la presente preparación de la médula espinal sacra completa fue aproximadamente 10 veces mayor que la KI valor, un factor que probablemente se deba a la difusión del fármaco.

La SPR también es inhibida por el 5-HT.1B y 5-HT1F receptores.

Similar al LPR, el SPR fue inhibido por 5-HT1B y 5-HT1F agonistas del receptor, incluidos agonistas relativamente selectivos (zolmitriptán o combinaciones de agonista-antagonista) y agonistas no selectivos (5-HT Fig. 5 y Tabla 2). Además, las potencias agonistas (pEC50) se correlacionaron significativamente con la afinidad de unión del agonista en 5-HT1B y 5-HT1F receptores y ningún otro receptor (Fig. 6). Por el contrario, los agonistas del receptor de 5-HT (o combinaciones de agonista-antagonista) que tienen una afinidad insignificante por la 5-HT1B o 5-HT1F los receptores no inhibieron la SPR (Tabla 3). La potencia relativa calculada para cada agonista en relación con su afinidad de unión en el 5-HT1B receptor (Tabla 3) estuvo consistentemente dentro de 2 DE de -1.0 (nuestro intervalo de confianza), con una media de -1.03 ± 0.26. Asimismo, la potencia relativa calculada para los agonistas de la 5-HT1F receptor (Tabla 3) estuvo consistentemente dentro de 2 DE de -1,0, con una media de -1,11 ± 018, lo que sugiere que la potencia de los agonistas en la SPR estaba bien predicha por la afinidad agonista en la 5-HT1B o 5-HT1F receptor, con un factor de difusión invariante (pEC50 = pKI - 1), tal como lo encontramos para el LPR. En contraste, la potencia relativa para otros receptores varió ampliamente y para al menos un agonista fue más de 2 DE de -1 (Tabla 3). Un ejemplo importante es que la potencia relativa del zolmitriptán para el 5-HT1D receptor era demasiado bajo para que este receptor estuviera involucrado en el SPR, más de 2 DE por debajo de -1.0 (Tabla 3), descartando un 5-HT1D acción del zolmitriptán.

Figura 5.5-HT1B / 1D / 1F El agonista zolmitriptán inhibe la SPR. A: SPR evocado en la raíz ventral de una rata espinal crónica después de la estimulación de la raíz dorsal (0,1 ms, 3 × T), cuantificado durante el período indicado por la barra horizontal. B: inhibición de la SPR por zolmitriptán (300 nM).


Figura 6.La potencia de los agonistas del receptor 5-HT para inhibir la SPR solo está relacionada con la unión a 5-HT1B y 5-HT1F receptores. A: 5-HT1B potencia agonista del receptor (pEC50) para inhibir la SPR representada contra la afinidad de unión del agonista a ese receptor (pKI). El formato es idéntico al descrito en la Fig. 4. La línea delgada indica una correlación lineal significativa entre la potencia y la afinidad (r = 0.95, PAG & lt 0.05, norte = 6). La línea discontinua representa la línea de mejor ajuste con pendiente unitaria. B y C: diagramas de dispersión de potencia-afinidad similares para los receptores 5-HT restantes. La línea delgada indica una correlación lineal significativa entre la potencia agonista y la afinidad por 5-HT1F receptores (círculos rellenos r = 0.94, PAG & lt 0.05, norte = 5). Las líneas discontinuas representan la línea de pendiente unitaria. Los receptores restantes no tenían una correlación significativa entre potencia y afinidad (símbolos abiertos PAG & gt 0,05). La ND y la zona sombreada indican que no se ha detectado ningún efecto del agonista en el LPR. Los agonistas usados, potencias y afinidades se detallan en la Fig. 4. La Tabla 3 también resume los agonistas / antagonistas usados ​​para cada receptor.

Los tres 5-HT2 agonistas de los receptores probados que tienen una afinidad insignificante por la 5-HT1B receptores no produjeron inhibición en el SPR (Tablas 2 y 3), y solo uno de estos, MK212, aumentó significativamente el SPR (en un 70.15 ± 62.4% norte = 8, PAG & lt0.05). Los dos restantes (DOI y 2-metil-5-HT) no tuvieron efecto sobre el SPR (Tabla 2), a diferencia del gran aumento producido por los tres de estos 5-HT2 agonistas en el LPR, lo que sugiere que los PIC controlados por el 5-HT2 los receptores no afectan de manera confiable este reflejo SPR transitorio más corto. Además, cuando bloqueamos los PIC con isradipina (como antes), la SPR no se vio afectada por DOI (cambio de 0,75 ± 14,87%, no significativo, norte = 8, PAG & gt 0,05).

Falta de 5-HT endógeno1B actividad del receptor en ratas espinales crónicas.

A continuación, examinamos si había alguna 5-HT endógena1 actividad del receptor después de una lesión crónica de la médula espinal. Sin aplicación previa de agonistas, los antagonistas selectivos SB224289 (5-HT1B selectividad, 3-5 μM Fig. 7A), SB216641 (5-HT1B / 1D, 5 μM) o GR127935 (5-HT1B / 1D, 5 μM) no produjo un aumento significativo en el LPR (0,8 ± 13,2, −4,8 ± 40,2 y −8,5 ± 29,8% de cambio, respectivamente, norte = 12 por condición, PAG & gt 0.05) o SPR (10.1 ± 34.8, 6.8 ± 31.6 y −3.0 ± 50.0% de cambio, respectivamente, PAG & gt 0.05), lo que sugiere que no hay 5-HT endógeno1B la actividad del receptor inhibe los reflejos, y es consistente con hallazgos previos de que hay poca 5-HT funcional que permanece en ratas espinales crónicas (Murray et al. 2010). SB224289 es único entre estos tres antagonistas porque se clasifica como un agonista inverso (Price et al. 1997 Selkirk et al. 1998), lo que significa que no solo bloquea la actividad inducida por agonistas, sino que también bloquea la actividad espontánea en la 5-HT.1B receptor que se produce en ausencia de 5-HT u otros agonistas (actividad constitutiva del receptor) (Seifert y Wenzel-Seifert 2002). Así, la falta de acción de SB224289 indica que no existe 5-HT constitutiva1B actividad del receptor después de la lesión, a diferencia de lo que encontramos con 5-HT2 receptores (Murray et al. 2010, 2011). Como control positivo, aplicamos 5-HT1B agonistas (zolmitriptán, 1,0 μM 5-CT, 1,0 μM o 5-HT, 0,3 μM) para activar el 5-HT1 receptores, que como se esperaba disminuyeron el LPR y SPR (Tabla 2), y luego aplicaron los antagonistas (Fig.7B). En esta situación, los antagonistas SB224289 (3-10 μM), SB216641 (5-10 μM) y GR127935 (5 μM) aumentaron significativamente el LPR (en 45,8 ± 45,7, 27,7 ± 30,2 y 78,8 ± 87,9%, respectivamente) y la SPR (en 44,0 ± 41,1, 45,4 ± 40,9 y 66,7 ± 60,3%, respectivamente, norte = 12 cada condición, PAG & lt 0.05), lo que demuestra que estos antagonistas pueden usarse para detectar 5-HT1B actividad del receptor. Encontramos que los antagonistas solo revirtieron parcialmente la inhibición de los reflejos por estos 5-HT1 agonistas (Fig.7B), pero lo atribuimos a la activación agonista de 5-HT1F receptores, que nuestros antagonistas no bloquearon.

Figura 7.5-HT1B receptor no es endógenamente activo en ratas espinales crónicas. A: un bloque de posible 5-HT endógeno1B La actividad del receptor con SB224289 (3 µM, barra horizontal) no produjo ningún aumento (o cambio) en el LPR o SPR. Los reflejos se midieron a intervalos de aproximadamente 15 minutos (●). B: por el contrario, SB224289 (3 μM) aumentó el LPR y SPR después de 5-HT1B Los receptores fueron activados exógenamente por zolmitriptán (1 µM), que inicialmente hizo desaparecer estos reflejos.

El aumento de cAMP aumenta la LPR y la SPR.

5-HT1 los receptores están acoplados a GI proteínas que conducen a niveles reducidos de AMPc intracelular. Por lo tanto, nuestro hallazgo de que la activación de 5-HT1 receptores disminuye el LPR y SPR sugiere que 5-HT1 Los receptores pueden disminuir los reflejos al disminuir el AMPc y, de manera más general, estos reflejos y los EPSP asociados pueden depender de los niveles basales de AMPc. Probamos esta idea aplicando forskolina (1–10 µM), un fármaco permeable a la membrana que aumenta el cAMP intracelular. Como era de esperar, la forskolina aumentó tanto el LPR como el SPR (en 116,7 ± 72,0 y 135,7 ± 78,1%, respectivamente, norte = 8, PAG & lt 0,05).

Los EPSP en las motoneuronas son inhibidos por zolmitriptán.

Para verificar que 5-HT1B / 1F receptores inhiben los EPSP subyacentes a LPR y SPR, realizamos registros intracelulares de motoneuronas en ratas espinales crónicas (in vitro) y medimos los EPSP y los reflejos asociados (disparo) evocados al estimular las raíces dorsales (3 × T). Cuando una motoneurona estaba en reposo, esta estimulación produjo una despolarización que activó los PIC grandes, que a su vez produjeron un potencial de meseta de muchos segundos de duración y disparo asociado (LLR), como se describió anteriormente (Fig.8A) (Li et al. 2004a). Sin embargo, no fue posible distinguir la despolarización inducida por los EPSP de los PIC (meseta) en reposo. Por lo tanto, para observar el EPSP de forma aislada, hiperpolarizamos la celda con una corriente de polarización constante para evitar la activación de los PIC (que dependen del voltaje, Fig.8A, −80 mV). En estos potenciales hiperpolarizados, la misma estimulación de la raíz dorsal evoca un EPSP, típicamente de aproximadamente 0,5 s de largo, con dos componentes: el EPSP largo, responsable del LPR, y el EPSP corto, responsable del SPR (como se describió anteriormente, ambos EPSP polisinápticos) . El EPSP largo fue en promedio de 2,76 ± 1,74 mV (pico, a 200-500 ms después de la estimulación, norte = 10 motoneuronas), y el EPSP corto fue en promedio mayor a 10,85 ± 5,27 mV (pico, alrededor de 5 a 10 ms), aunque transitorio. El 5-HT1B / 1D / 1F El agonista zolmitriptán (1 μM) redujo significativamente el EPSP largo en un 89% (cambiado en -2,47 ± 2,16 mV) y el EPSP corto en un 44% (en -4,78 ± 2,49 mV, norte = 10, PAG & lt 0.05), como se muestra en la Fig.8B. Esta casi eliminación del EPSP largo se acompañó de una pérdida de activación de las mesetas y LLR mediadas por PIC (Fig.8B), medido con la motoneurona en reposo, en todas las células analizadas (norte = 8). En zolmitriptán quedaba un EPSP sustancialmente corto (Fig.3B) y, sin embargo, no se evocó una meseta o LLR, lo que indica nuevamente que el EPSP largo es el principal responsable de desencadenar el PIC y LLR asociado.

Figura 8.El zolmitriptán inhibe los EPSP polisinápticos en las motoneuronas de ratas espinales crónicas. A: Potencial de meseta mediado por PIC y disparo sostenido (LLR) evocado por la estimulación de la raíz dorsal (pulso de 0,1 ms, 3 × T) en una motoneurona en reposo (cima trace −72 mV, sin picos de corriente inyectados recortados). Con una corriente de polarización hiperpolarizante para prevenir la activación del PIC, la misma estimulación solo evocaba un EPSP polisináptico, con componentes de corta y larga duración indicados (fondo traza motoneurona a -80 mV). B: en la misma motoneurona, el zolmitriptán (1 μM) eliminó la meseta y la LLR evocada por la estimulación de la raíz dorsal (cima traza) e inhibió los EPSP cortos y largos (hiperpolarizados, fondo rastro).

Los PIC y otras propiedades de las neuronas motoras no se ven afectadas por el zolmitriptán.

Cuando despolarizamos una motoneurona con una rampa de voltaje lenta (pinza de voltaje bajo), se activó una corriente interna grande y persistente (el PIC) aproximadamente 10 mV por encima del potencial de reposo y produjo una desviación hacia abajo marcada en la corriente registrada (corriente interna, Fig. .9A), en relación con la corriente de fuga, como se informó anteriormente (Li y Bennett 2003). Esta corriente de entrada es la que produce la gran meseta de la figura 8.A, cuando la célula es estimulada en reposo (en pinza de corriente), y por lo tanto subyace al LLR y espasmos (la entrada sináptica activa los PIC dendríticos más fácilmente de lo que podemos activar los PIC con corriente de electrodo inyectada, y por lo tanto el umbral está por encima del reposo con intracelular inyección de corriente) (Bennett et al. 1998 Li et al. 2004a). El zolmitriptán no tuvo un efecto significativo sobre la amplitud del PIC (cambio de 9,7 ± 20,5%, norte = 8 probado, PAG & gt 0.05) o Vsobre (−0,8 ± 0,9%, figura 9C). Asimismo, el zolmitriptán no tuvo un efecto significativo sobre otras propiedades de neuronas motoras, incluyendo Rmetro (2,7 ± 17,7% de cambio, PAG & gt 0,05), potencial de reposo (1,5 ± 4,1%, PAG & gt 0,05) y umbral de pico (−3,2 ± 6,0%, PAG & gt 0,05).

Figura 9.El zolmitriptán inhibe las corrientes postsinápticas excitadoras pero no los PIC en las motoneuronas de ratas espinales crónicas. A y C: PIC en una motoneurona, activada aumentando lentamente el potencial de membrana bajo pinza de voltaje y cuantificado en su pico inicial, donde produjo una desviación hacia abajo en la corriente registrada (flecha) en relación con la corriente de fuga (línea delgada). El PIC no se vio afectado por la aplicación de zolmitriptán (1 μM). Las marcas discontinuas indican reposo (−71 mV) y −50 mV. B: en la misma motoneurona, corrientes postsinápticas excitadoras cortas y largas (deflexiones de corriente descendente de EPSC) y corriente postsináptica inhibidora (deflexiones de corriente ascendente de IPSC) evocadas por estimulación de la raíz dorsal (pulso de 0,1 ms, 3 × T) en modo de pinza de tensión en reposo (fondo trace) y por encima del resto (−60 mV). La escala de tiempo ampliada se muestra en Derecha. Tenga en cuenta la gran IPSC que surge justo después de la corta EPSC a potenciales despolarizados (-60 mV), que esencialmente interrumpe las EPSC. D: el zolmitriptán (1 μM) redujo las EPSC largas y cortas (en reposo) y reveló una IPSC más larga y más grande.

El zolmitriptán revela corrientes sinápticas glicinérgicas inhibitorias.

Debido a los PIC grandes y el disparo asociado que se activó justo por encima del reposo, fue imposible evaluar los EPSP en potenciales en reposo o por encima de él. Sin embargo, mediante la fijación de voltaje a un potencial fijo, para evitar disparos o cambios en la actividad del PIC, pudimos evaluar las EPSC en reposo o por encima, como lo evoca nuestra estimulación estándar de la raíz dorsal. En reposo había, como se esperaba, un EPSC (corriente hacia adentro, hacia abajo) con componentes de corta y larga duración, las contrapartes de los EPSP de corto y largo plazo descritos anteriormente (Fig.9B, fondo visto en norte = 9/9 motoneuronas probadas). Sin embargo, cuando sujetamos el voltaje de las motoneuronas 10 mV por encima del reposo (aproximadamente en el pico y el umbral PIC), la misma estimulación evocaba una corriente postsináptica inhibitoria (desviación de la corriente hacia el exterior de IPSC en la Fig.9B, cima), además de las EPSC, en todas las motoneuronas (norte = 9/9). Esta IPSC comenzó 2-5 ms después de la EPSC corta, alcanzó su punto máximo a 20-30 ms y luego decayó lentamente. Por lo tanto, este ISPC se colocó entre los EPSC cortos y largos, esencialmente interrumpiéndolos (Fig.9B).

La aplicación de zolmitriptán inhibió las EPSC observadas en reposo, reduciendo tanto los componentes de EPSC cortos como los largos en todas las motoneuronas probadas (norte = 5/5 Figura 9D, fondo), como se esperaba. Curiosamente, una vez que zolmitriptán redujo estos EPSP, se reveló un IPSC largo (Fig.9D, cima), aunque el pico de este IPSC no se incrementó (norte = 5/5 Fig.10). Este IPSC largo revelado en zolmitriptán sugiere que hay una gran entrada sináptica inhibitoria que normalmente es contrabalanceada por una gran entrada sináptica excitadora activada simultáneamente. Para confirmar esto, aplicamos estricnina (2 μM) para bloquear las entradas glicinérgicas inhibitorias, que produjeron respuestas sinápticas que siempre fueron excitadoras netas y duplicaron las EPSP largas y cortas (aumentando en 5.77 ± 3.22 y 9.70 ± 6.95 mV, respectivamente, norte = 5, PAG & lt 0,05 medido a potenciales hiperpolarizados, como antes, no se muestra la latencia de EPSP no cambió), produciendo así un pico de EPSP muy grande de aproximadamente 15 mV. Además, los EPSP registrados en estricnina todavía se redujeron significativamente con zolmitriptán (reducido en 43,7 ± 34,2 y 23,9 ± 7,8% para EPSP largos y cortos, respectivamente, PAG & lt 0.05 reducción absoluta en EPSP fue similar a la sin estricnina, por lo que el% de cambio fue menor), lo que sugiere que 5-HT1 La activación del receptor (con zolmitriptán) reduce directamente los EPSP, y esta acción no es secundaria a cambios en las grandes entradas inhibitorias que enmascaran parcialmente los EPSP.

Figura 10.El zolmitriptán reduce las EPSC largas, revelando aún más las IPSC, con potencial de reversión en reposo. A, cima gráfico: EPSC largo (corrientes negativas), medido a 300 ms después de la estimulación, representado frente al potencial de retención, para la misma motoneurona y estimulación que en la Fig. 9 (inversión por encima de -60 mV). La línea de regresión lineal, ajustada a los datos, cruza el eje de voltaje a aproximadamente -57 mV, el potencial de inversión de esta corriente mixta. Medio gráfico: pico temprano de IPSC, medido a 20-30 ms después de la estimulación, representado contra potencial de mantenimiento, nuevamente durante la fijación de voltaje como en la Fig. 9. La línea de regresión lineal cruza el eje de voltaje cerca del reposo (barra sombreada, -71 mV), la inversión potencial para este IPSC puro. Fondo gráfico: pico de EPSP transitorio de latencia corta, medido a aproximadamente 5 ms después del estímulo, con potencial de inversión a aproximadamente -40 mV. B, cima gráfico: zolmitriptán (1 μM) inhibió la EPSC larga (corrientes negativas reducidas), revelando una IPSC pura de larga duración (corrientes positivas medidas nuevamente 300 ms después de la estimulación), con un potencial de inversión cerca del reposo (cruce del eje de la línea de regresión). Medio gráfico: zolmitriptán no afectó el pico temprano de la IPSC medido 20-30 ms después de la estimulación. Fondo gráfico: zolmitriptán inhibió el EPSC corto.

El potencial de inversión de las corrientes sinápticas inhibidoras se encuentra en el potencial de membrana en reposo después de la lesión.

Sorprendentemente, la entrada sináptica inhibitoria siempre produjo cambios de potencial insignificantes en reposo (norte = 9/9), incluso cuando los EPSC opuestos se eliminaron en gran medida con zolmitriptán (norte = 5/5 Figura 9D), lo que sugiere que el potencial de inversión de estas entradas glicinérgicas inhibitorias y sus corrientes de cloruro asociadas estaba casi en reposo. Para verificar esto, estimamos el potencial de inversión de Cl - a partir del potencial de inversión para el pico de la IPSC, que generalmente podría medirse de forma aislada porque comenzó abruptamente, con un retraso en relación con la EPSP corta, y alcanzó su punto máximo en aproximadamente 20-30 ms. , mucho después de que el EPSC corto alcanzara su punto máximo (a 5–10 ms). En promedio, el potencial de inversión para el pico de IPSC fue -73,0 ± 3,8 mV, no significativamente diferente del potencial medio de reposo de -70,9 ± 7,2 mV en ratas espinales crónicas (norte = 9, PAG & gt 0.05) y significativamente más bajo que el umbral de pico (por −20.4 ± 4.2 mV, norte = 9, PAG & gt 0,05 umbral de pico -53,3 ± 3,4 mV). El potencial de reversión de este mismo IPSC en motoneuronas de ratas normales fue significativamente menor (-77,6 ± 2,3 mV) que en ratas espinales crónicas y significativamente menor que el potencial de reposo de 71,8 ± 3,5 mV (PAG & lt 0.05, norte = 5 ratas normales, registradas como en Li et al. 2004a). Para evaluar de forma independiente el potencial de reversión de Cl -, medimos el potencial de reversión de las IPSC mediadas por cloruro producidas por la activación antidrómica de la raíz ventral (mediada por células de Renshaw). En ratas espinales crónicas, estas IPSC de células de Renshaw tenían un potencial de inversión en el potencial de membrana en reposo (no significativamente diferente del reposo, no mostrado, norte = 8, PAG & gt 0,05), lo que confirma que el potencial de inversión de Cl - estaba cerca del reposo en ratas espinales crónicas. En contraste, los potenciales de inversión para el EPSC corto y largo en ratas espinales crónicas estaban muy por encima del reposo pero por debajo de -50 mV (Fig. 10), indicativo de corrientes subyacentes excitadoras e inhibidoras mixtas.

5-HT2 los receptores no inhiben los EPSP.

Aplicación del 5-HT2A / 2B / 2C El agonista del receptor DOI no afectó significativamente a los EPSP (EPSP corto: 10,9 ± 2,0 mV antes y 11,5 ± 2,4 mV después del DOI EPSP largo: 5,82 ± 5,0 antes y 6,48 ± 4,3 mV después del DOI norte = 5 PAG & gt 0,05). Considerando que 5-HT2 agonistas como DOI facilitan drásticamente los PIC de Ca (Harvey et al. 2006a Murray et al. 2011), estos EPSP se registraron en presencia de isradipina para prevenir la activación no sujetada de PIC de Ca dendríticos grandes y, como es habitual, se registraron a potenciales hiperpolarizados, en este caso para minimizar la activación del Na PIC, que no es bloqueado por isradipina.

El zolmitriptán reduce los espasmos en la rata espinal crónica despierta.

En la rata espinal crónica despierta, la estimulación cutánea eléctrica de la piel en la punta de la cola provocó espasmos musculares de la cola de muchos segundos de largo que registramos con EMG (Fig.A). Estos espasmos son la contraparte de los reflejos de larga duración vistos in vitro (Fig.1) y, en consecuencia, calculamos los mismos componentes reflejos polisinápticos cortos y largos mediados por los EPSP (SPR y LPR), así como los de larga duración. componente reflejo mediado por el PIC (LLR). La aplicación intratecal de zolmitriptán (0,1 mM en 30 μl de solución salina) redujo significativamente la SPR y la LPR (en 63,6 ± 8,2 y 63,4 ± 16,0%, respectivamente, norte = 5, PAG & lt 0.05), con una clara reducción (notch) en la EMG sin procesar que se observa durante este primer período de medio segundo donde ocurren los EPSP (Fig.11B). El reflejo durante los siguientes 4 s (LLR) también se redujo significativamente (en 88,2 ± 16,3%, PAG & lt 0.05), con actividad solo transitoria en lugar de sostenida (Fig.11B), consistente con una reducción de la EPSP y, por tanto, una activación menos eficaz de los PIC que normalmente producen el espasmo. Las inyecciones de solución salina no tuvieron un efecto significativo sobre los espasmos (norte = 5, PAG & gt 0,05).

Figura 11.El zolmitriptán reduce los espasmos en la rata espinal crónica despierta. A: espasmo en rata espinal crónico provocado por estimulación cutánea eléctrica de la cola (3 × T) y registrado con electromiograma. B: la aplicación intratecal de zolmitriptán (0,1 mM en 30 μl de solución salina) redujo el LPR y LLR, cuantificado en barras horizontales.


Pérdida sensorial y parestesias

Thomas D. Sabin, David M. Dawson, en Office Practice of Neurology (Segunda edición), 2003

Pérdida sensorial suspendida.

La pérdida sensorial suspendida de las lesiones medulares centrales es el síndrome sensorial diagnóstico más poderoso de la médula espinal. La interrupción de las vías del dolor y la temperatura en la comisura blanca anterior a medida que cruzan la médula provoca una pérdida profunda de estas modalidades en todos los segmentos afectados (fig. 5-5). La pérdida sensorial se disocia porque existe una excelente conservación de la posición, el tacto y la vibración en las áreas desprovistas de dolor y sensación de temperatura. El paciente diferenciará lo agudo de lo aburrido sobre la base del toque discriminativo bien conservado solo en las áreas anormales.


Anatomia asquerosa

Receptores somatosensoriales

Se puede pensar que el sistema somatosensorial tiene sus inicios en receptores ubicados en la piel, las articulaciones, los ligamentos, los músculos y la fascia. Los receptores detectan cambios ambientales (receptores exteroceptivos ubicados en la dermis) o cambios dentro del cuerpo (receptores propioceptivos). Las sensaciones se transmiten a través de los nervios periféricos al ganglio de la raíz dorsal, que alberga la neurona de primer orden del sistema somatosensorial.

Ganglio de la raíz dorsal

El ganglio de la raíz dorsal alberga los cuerpos celulares de las fibras aferentes de la periferia. Las neuronas ubicadas en el ganglio de la raíz dorsal son pseudounipolares y sus procesos centrales viajan hacia la médula espinal y entran en ella en haces. Aquí las fibras se dividen en 2 grupos funcionales: un grupo lateral (o sistema anterolateral) y un grupo medial (o sistema lemniscal medial-columna dorsal). El grupo lateral porta principalmente fibras amielínicas que sirven a las sensaciones de dolor y temperatura, mientras que el grupo medial porta principalmente fibras mielinizadas que transmiten impulsos propioceptivos. La sensación del tacto está mediada por ambos sistemas. Hablando filogenéticamente, el sistema de la columna dorsal es más nuevo que el sistema anterolateral. [1, 2, 3]

El grupo lateral de fibras entra en la médula espinal, luego asciende o desciende aproximadamente 2 segmentos de la médula espinal (en el tracto de Lissauer) para terminar en la sustancia gelatinosa y el núcleo propio, donde se alojan las neuronas de segundo orden. Estas neuronas tienen proyecciones que cruzan (decusan) hacia el lado contralateral a través de un tracto llamado comisura blanca anterior. Luego, las fibras ascienden a través del tronco encefálico hasta el tálamo en los tractos espinotalámicos (o STT).

Existen dos tractos espinotalámicos primarios: el tracto espinotalámico lateral, que transmite información sobre el dolor y la temperatura, y el tracto espinotalámico anterior, que transmite dolor y sensación de tacto poco localizable. [2, 4, 5] El tracto espinotalámico lateral está laminado, con fibras sacras colocadas más lateralmente y fibras cervicales medialmente. Esta laminación es clínicamente útil para diferenciar las lesiones intrínsecas del cordón, en las que las fibras sacras a menudo se conservan, de las extrínsecas, en las que están involucradas de manera temprana. [3] El STT anterior favorece la sensación táctil difusa. Cabe señalar que el tacto también está mediado por el sistema lemniscal medial, por lo que el daño selectivo del STT anterior a menudo no produce ningún déficit clínico con respecto al tacto. [2]

El grupo medial también envía sus fibras a la médula espinal posterior; sin embargo, al alcanzarlo, la mayoría de las fibras ascienden a los núcleos de la columna dorsal en la médula y hacen sinapsis allí. Los tractos de fibras que ascienden se denominan funículo posterior. Este funículo se compone de 2 elementos separados: el tracto grácil y el tracto cuneiforme. El tracto grácil contiene fibras que se originan debajo del sexto segmento torácico. El tracto cuneiforme, que se encuentra más lateralmente en la médula espinal, lleva fibras que se originan por encima del sexto segmento torácico.

Estos tractos hacen sinapsis con una neurona de segundo orden en el núcleo gracilis y cuneatus, que se encuentran en la médula. Luego, sus axones se decusan (a través de fibras arqueadas internas) y forman un haz conocido como lemnisco medial. Otros nombres para esta decusación son decusación sensorial y decusación lemniscal. El lemnisco medial se encuentra ventral a los núcleos grácil y cuneiforme en la médula. Las fibras de las columnas posteriores y el lemnisco medial están relacionadas principalmente con el sentido de la posición y el tacto discriminativo fino. [1, 2, 3, 4]

La sensación facial se transmite a través de las 3 ramas del nervio trigémino hasta la perikarya pseudounipolar, que se encuentra en el ganglio semilunar, en la fosa craneal media cerca del vértice del peñasco. Luego, las fibras entran en la protuberancia y terminan en 3 núcleos: núcleo del tracto espinal del nervio trigémino, núcleo sensorial principal y núcleo mesencefálico.

Muchas fibras sensoriales descienden por el tracto espinal del nervio trigémino, desprendiendo ramas hacia el núcleo del tracto espinal, que se encuentra medialmente. Estas fibras transportan información sobre el dolor, la temperatura y el tacto de la cara. Tanto el tracto espinal del nervio trigémino como su núcleo correspondiente descienden a la médula espinal cervical superior. [3, 6] El núcleo está laminado, de modo que la sensación que sirve a la cara lateral se localiza más caudalmente que la sensación de las estructuras faciales de la línea media. Esto explica el patrón perioral típico de pérdida sensorial que se asocia con el núcleo espinal rostral y las lesiones del tracto. Desde el núcleo espinal, las fibras ascienden a través del tracto trigéminotalámico hasta el tálamo. Las fibras que ingresan al núcleo sensorial principal de la protuberancia transportan información táctil y propioceptiva, y las fibras que ingresan al núcleo mesencefálico también reciben información propioceptiva. [6]

En este punto, debe mencionarse la contribución del sistema sensorial a los reflejos espinales. Tanto las fibras de la columna espinotalámica como la dorsal contribuyen al arco reflejo de estiramiento al entrar en la médula espinal; sus ramas hacen sinapsis con las interneuronas de la sustancia gris dorsal, que finalmente hacen sinapsis con las neuronas motoras del asta anterior. [2]

Tanto el lemnisco medial como el tracto espinotalámico envían fibras cefálicamente y estas fibras viajan en la parte basal del tegmento en la protuberancia y el mesencéfalo en su camino hacia el tálamo. Una vez en el tálamo, hacen sinapsis con neuronas de tercer orden en el núcleo ventral posterior lateral (VPL). Las fibras de la cara (lemnisco del trigémino) hacen sinapsis en el núcleo ventral posterior medial (VPM).

Las neuronas de tercer orden se proyectan, a través de la rama posterior de la cápsula interna, a la corteza somatosensorial primaria, que se encuentra en la circunvolución poscentral (también conocida como áreas 1, 2 y 3 de Brodmann) del lóbulo parietal, y a el lóbulo paracentral posterior. [3, 4] La corteza somatosensorial primaria sirve a las sensaciones generales y propioceptivas y sirve para integrar la información sensorial. También recibe conexiones de la corteza motora, la corteza de asociación somatosensorial y la corteza somatosensorial primaria contralateral. La corteza somestésica está organizada en un homúnculo sensorial, que es análogo al homúnculo motor. Las fibras genitales y de las piernas se ubican medialmente, mientras que las fibras del brazo, la mano, la cara y la lengua se encuentran en la superficie lateral del área somatosensorial. Las áreas del cuerpo particularmente importantes para el sistema sensorial (por ejemplo, la cara, los labios y la mano) tienen una representación más amplia que otras áreas. [3, 4]

Las áreas sensoriales secundarias rodean la corteza sensorial primaria. Reciben proyecciones del tálamo y del área sensorial primaria. La representación en estas áreas es bilateral, aunque las sensaciones contralaterales están sobrerrepresentadas. Curiosamente, la cara, la lengua, la boca y la garganta no están representadas aquí. [7, 4]


Hipótesis de la sinaptopatía

La Campaña Internacional para Curas de Parálisis por Lesión de la Médula Espinal (ICCP) & # x02014 encargada de revisar los ensayos clínicos de SCI en 2007 & # x02014 concluyó que la mayoría de los pacientes con SCI sufren de una pérdida funcional completa distal al nivel de la lesión (Grado A por la Asociación Americana de Lesiones Espinales ASIA ). Estos pacientes muestran una recuperación mínima después de 1 año, a pesar de tener un borde de tejido neural preservado alrededor del sitio de la lesión. Esto sugiere que la remielinización o el reajuste sináptico pueden provocar una mejor recuperación. Sorprendentemente, todas las demás clasificaciones de ASIA (Grados B, C y D) demuestran mejoras de comportamiento, pero la mayoría de los pacientes de Grado A no muestran ninguna mejora 1 año después de la lesión (Adams y Cavanagh, 2004 Fawcett et al., 2007 Steeves et al., 2007 Tuszynski et al., 2007). En la era posterior al ICCP, el grupo de Comprensión, Diseño e Implementación de Ensayos Espinales (STUDI) & # x02014 convocado en 2018 & # x02014 identificó el papel de los entrenamientos combinatorios y de rehabilitación en los ensayos clínicos en curso (Curt, 2019). Esto destaca el potencial de neuroplasticidad después de una lesión e ilustra el creciente interés en utilizar el potencial neuroplástico de la médula espinal para tratar a los pacientes con LME.

La hipótesis de la sinaptopatía de la LME combina los hallazgos recientes de nuestro laboratorio y otros, lo que sugiere que la LME traumática interrumpe las conexiones sinápticas conservadas entre las interneuronas espinales. A pesar del papel adaptativo del brote axonal en la recuperación endógena, la evidencia abrumadora sugiere que el desequilibrio de neurotransmisores después de la LME en el área perilesional da como resultado una relación excitador / inhibitoria (E / I) desequilibrada, lo que lleva a la inactivación funcional del tejido preservado (Chen et al., 2018). La sinaptopatía se define como alteraciones sinápticas desadaptativas, que conducen a neurocircuitos disfuncionales. Varias afecciones neurológicas, como el trastorno del espectro autista (TEA), la esquizofrenia, la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer & # x02019s, se han relacionado con alteraciones sinápticas (Ko et al., 2015).

Análisis electrofisiológicos utilizando en vivo La pinza de parche de células enteras en un modelo de hemisección de rata demuestra la activación de un potencial de acción espontáneo elevado en las neuronas de la sustancia gelatinosa caudal después de una lesión (Kozuka et al., 2016). Si bien el mecanismo aún no se ha esclarecido por completo, esta hiperexcitación sugiere la eliminación del control tónico descendente de las interneuronas espinales inhibidoras (Kozuka et al., 2016). Curiosamente, los tratamientos de rehabilitación y neuromoduladores destinados a explotar los cambios sinápticos después de una lesión pueden activar vías neuronales inactivas (Petruska et al., 2007 Darrow et al., 2019 Kobayakawa et al., 2019). El análisis transcripcional en ratas lesionadas demuestra la expresión diferencial de genes sinápticos después del entrenamiento de rehabilitación (Kobayakawa et al., 2019). Un estudio reciente que utilizó entrenamiento de rehabilitación combinatoria y estimulación epidural (EDS) demostró que los pacientes con LME completa, clasificados como grado A según la puntuación ASIA, pudieron recuperar la capacidad para caminar después de varias sesiones de tratamiento. Sorprendentemente, los pacientes pierden sus mejoras funcionales tras el cese de la EDS. Esto es indicativo del papel beneficioso de los tratamientos neuromoduladores para equilibrar la neurotransmisión y activar circuitos inactivos después de una lesión (Angeli et al., 2018).

La producción, el aclaramiento y la sensibilidad irregulares de neurotransmisores son mecanismos potenciales de cambios sinápticos desadaptativos después de una LME traumática (Liu et al., 2004 Huang et al., 2016). Por ejemplo, la regulación de la serotonina alterada después de una lesión se atribuye a déficits funcionales, como espasmos (Thaweerattanasinp et al., 2020). Además, el aumento de la agrupación de receptores 5-HT2C en las interneuronas V2a da como resultado la supersensibilidad de las neuronas a la serotonina después de la LME (Husch et al., 2012).

Un subtipo de sinaptopatía es la canalopatía, la función inadecuada de los canales iónicos, que son fundamentales para la transmisión sináptica y la propagación de señales en el tejido neural (Hanna, 2006). La LME traumática altera la expresión de los canales activados por ligando, que a su vez fluctúa la fisiología de las sinapsis en las interneuronas espinales. Por ejemplo, el cotransportador de K + / Cl & # x02212 tipo 2 (KCC2) es una proteína transmembrana específica de neuronas responsable de mantener los gradientes de iones de cloruro y potasio en la hendidura sináptica (Moore et al., 2019). Estudios previos han demostrado la participación de KCC2 en la patogénesis de la LME. Expresado por SLC12A5, la expresión reducida de KCC2 después de una lesión reduce la concentración de iones cloruro en la matriz extracelular (Boulenguez et al., 2010). La apertura de los canales de cloruro por GABA inducirá la salida de cloruro de las células, lo que induce un efecto excitador. Dicho cambio sináptico aguas arriba de las interneuronas inhibidoras da como resultado un aumento de la inhibición después de la LME, lo que altera la transducción de señales a través del tejido neural libre (Chen et al., 2018).


La espina

La columna recubre la médula espinal para brindar protección y apoyo.

Objetivos de aprendizaje

Describe la columna vertebral, la estructura protectora de la médula espinal.

Conclusiones clave

Puntos clave

  • La columna vertebral humana consta de 24 vértebras articuladas agrupadas en regiones cervical, torácica y lumbar. Nueve vértebras más forman el sacro y el cóccix.
  • Las vértebras típicas consisten en el cuerpo vertebral anterior y la sección posterior, que contiene el agujero vertebral a través del cual pasa la médula espinal.
  • Hay cuatro curvas principales de la columna: cervical, torácica, lumbar y pélvica.
  • Las facetas de las vértebras restringen el rango de movimiento para evitar el corte de la médula espinal.
  • Los vasos sanguíneos y los nervios salen de la columna vertebral por los agujeros intervertebrales.
  • Hay cuatro curvas principales de la columna: cervical, torácica, lumbar y pélvica.

Términos clave

  • vértebras: Los huesos que forman la columna vertebral.
  • láminas: Placas de hueso que forman las paredes posteriores de cada vértebra.
  • pedículo: Segmento de hueso que conecta la lámina con el cuerpo vertebral.
  • foramen vertebral: Formado por el cuerpo vertebral y el arco vertebral y que contiene la médula espinal.
  • la columna vertebral: La serie de vértebras que protegen la médula espinal la columna vertebral.

Ejemplos de

  • La cifosis es una curvatura cóncava (cifótica) exagerada de la columna vertebral torácica que se conoce comúnmente como & # 8220humpback. & # 8221
  • La lordosis es una curvatura convexa (lordótica) exagerada de la región lumbar que se conoce comúnmente como & # 8220swayback. & # 8221
  • La escoliosis es una curvatura lateral anormal de la columna vertebral.

Número de vértebras

La columna vertebral: Las secciones de la columna vertebral.

En anatomía humana, la columna vertebral (columna vertebral o columna vertebral) generalmente consta de 24 vértebras articuladas y nueve vértebras fusionadas en el sacro y el cóccix. Situada en la cara dorsal del torso y separada por discos intervertebrales, alberga y protege la médula espinal en su canal espinal. Normalmente hay 33 vértebras en los humanos, incluidas las cinco que se fusionan para formar el sacro, los cuatro huesos coccígeos que forman el coxis y los otros separados por discos intervertebrales. Las tres regiones superiores comprenden las 24 restantes, y se agrupan en cervical (siete vértebras), torácica (12 vértebras) y lumbar (cinco vértebras).

Forma vertebral

Una vértebra típica consta del cuerpo vertebral y el arco vertebral. Estas partes juntas encierran el agujero vertebral que contiene la médula espinal. El arco vertebral está formado por un par de pedículos y un par de láminas. Dos apófisis transversas y una apófisis espinosa son posteriores (detrás) del cuerpo vertebral. La apófisis espinosa se proyecta hacia la dirección posterior, mientras que una apófisis transversal se proyecta hacia la izquierda y la otra hacia la derecha. Las apófisis espinosas de las regiones cervical y lumbar se pueden sentir a través de la piel. Las articulaciones facetarias se encuentran por encima y por debajo de cada vértebra. Estos restringen el rango de movimiento. Entre cada par de vértebras hay dos pequeñas aberturas llamadas orificios intervertebrales a través de los cuales salen los nervios espinales.

Vértebras: Vista oblicua de vértebras cervicales.

Curvatura vertebral

Vista lateralmente, la columna vertebral presenta varias curvas correspondientes a las diferentes regiones de la columna: cervical, torácica, lumbar y pélvica.

Curvas cervicales y torácicas

La curva cervical se convexa hacia adelante y comienza en el vértice de la apófisis odontoides (en forma de diente). Termina en el medio de la segunda vértebra torácica. La curva torácica se convexa dorsalmente, comienza en la mitad de la segunda vértebra torácica y termina en la mitad de la duodécima vértebra torácica.

Curvas lumbares y pélvicas

La curva lumbar, que es más pronunciada en mujeres que en hombres, comienza en la mitad de la última vértebra torácica y termina en el ángulo sacrovertebral. Es convexo anteriormente con las tres vértebras inferiores mucho más convexas que las dos superiores. Esta curva se describe como una curva lordótica. La curva pélvica comienza en la articulación sacrovertebral y termina en el punto del cóccix, su concavidad se dirige hacia abajo y hacia adelante.

Curvas primarias y secundarias

Las curvaturas torácica y sacra se denominan curvas primarias porque están presentes en el feto y siguen siendo las mismas en el adulto. A medida que el niño crece, levanta la cabeza y comienza a adoptar una posición erguida, se desarrollan las curvas secundarias (cervicales y lumbares). La curva cervical se forma cuando el bebé puede levantar la cabeza (a los tres o cuatro meses) y sentarse erguido (a los nueve meses). La curva lumbar se forma entre los doce y los dieciocho meses cuando el niño comienza a caminar.


La lesión de la médula espinal causa una devastadora pérdida de función y complicaciones secundarias progresivas, potencialmente mortales. Si bien se siguen logrando avances preclínicos significativos en las terapias celulares y moleculares que promueven la regeneración, la plasticidad dentro de los circuitos restantes y cómo puede ser influenciada por la actividad física está evolucionando como un área de investigación clave. Comprender qué constituye la plasticidad y cómo la actividad la moldea se ha centrado principalmente en las neuronas, pero está surgiendo evidencia de que la actividad también influye en las células gliales. La investigación básica y clínica continúa avanzando en nuestro conocimiento de la calidad y cantidad de ejercicio físico requerido para mejorar la función, mientras que el ejercicio mental está emergiendo como otra vía. Una mayor comprensión de los mecanismos que impulsan la plasticidad dependiente de la actividad ayudará a desarrollar estrategias de rehabilitación que optimicen la recuperación funcional.

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Componentes de un arco reflejo

El estímulo

En el ejemplo anterior, el estímulo es el contacto con la olla caliente. Este contacto provoca un impulso nervioso que viajará a la médula espinal a través de las neuronas sensoriales. Otro ejemplo de estímulo es un objeto (por ejemplo, un insecto) que se acerca a tu ojo y te hace parpadear antes de darte cuenta.

Neuronas sensoriales

Estas neuronas transportan el impulso nervioso a la médula espinal. Al igual que la interneurona y la neurona motora, las neuronas sensoriales reciben impulsos entrantes en las dendritas. Los impulsos se alejan del cuerpo celular a lo largo del axón hasta la terminal sináptica, donde el impulso se envía a la siguiente neurona (la interneurona) con la ayuda de un neurotransmisor (acetilcolina).

La medula espinal

Las interneuronas (también conocidas como neuronas de retransmisión) están completamente contenidas en el sistema nervioso central (la médula espinal y el cerebro). La interneurona sirve como conexión entre las neuronas sensoriales y las neuronas motoras.

La sinapsis es un pequeño espacio entre dos neuronas. Cuando un impulso llega al final de una neurona y debe enviarse a la siguiente neurona, la sinapsis actúa como un puente. La señal llega al final de una neurona (cerca de la sinapsis) como una señal eléctrica, cruza la sinapsis como una señal química (con la ayuda de un neurotransmisor conocido como acetilcolina liberado por las vesículas sinápticas en la terminal sináptica) y continúa como una señal eléctrica en la siguiente neurona.

Neuronas motoras

En el ejemplo anterior de & aposhot pot & apos, las neuronas motoras envían impulsos nerviosos desde el sistema nervioso central hacia los órganos efectores o las fibras musculares. Esto hace que las fibras musculares se contraigan, lo que hace que retire la mano de la olla caliente.

Si el estímulo fue a la vista de un insecto volando hacia su globo ocular, entonces las neuronas motoras transmitirían la respuesta a sus párpados (para cerrarlos) para protegerlos de la amenaza que se aproxima.

La respuesta

Esto ocurre cuando las neuronas motoras envían impulsos nerviosos desde la médula espinal a la parte del cuerpo donde se necesita una respuesta al estímulo. En el ejemplo anterior, la respuesta es la contracción muscular para alejar rápidamente la mano de la olla caliente. En el segundo ejemplo, la respuesta es parpadear para evitar que el insecto entre en contacto con el ojo.


Ver el vídeo: Neurólogos explican qué es la esclerosis lateral amiotrófica (Julio 2022).


Comentarios:

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