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Retroalimentación negativa en el metabolismo de la fructosa en el hígado.

Retroalimentación negativa en el metabolismo de la fructosa en el hígado.


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¿Qué sucede en el hígado cuando se consume una gran cantidad de fructosa?

Recuerdo vagamente que mi profesor de bioquímica nos dijo que las enzimas que procesan la fructosa en el hígado no tienen retroalimentación negativa para controlar la velocidad de reacción. Pero no puedo encontrar una fuente confiable. ¿Cómo se regula si lo es?


La principal reacción de la fructosa en el hígado es la fosforilación, catalizada por la cetohexoquinasa (UniProt P50053). En un artículo con ratas se demostró que la carga de fructosa puede agotar el hígado de nucleótidos trifosfatos (ATP, GTP) aunque ADP y GDP son inhibidores de la enzima. Esto muestra que no existe una regulación efectiva.

M. I. Phillips, D. R. Davies: El mecanismo de depleción de trifosfato de guanosina en el hígado después de una carga de fructosa. El papel de la fructoquinasa. En: La revista bioquímica. Vol 228, Nr 3, junio de 1985, p. 667-671, {{ISSN | 0264-6021}}. PMID 2992452. PMC 1145036.


Una dieta alta en fructosa y grasas daña las mitocondrias del hígado

Los investigadores del Joslin Diabetes Center han descubierto que los altos niveles de fructosa en la dieta inhiben la capacidad del hígado para metabolizar adecuadamente la grasa. Este efecto es específico de la fructosa. De hecho, niveles igualmente altos de glucosa en la dieta mejoran la función quemagrasa del hígado. Esto explica por qué la alta fructosa en la dieta tiene más impactos negativos en la salud que la glucosa, a pesar de que tienen el mismo contenido calórico.

"Este es uno de una serie de estudios que hemos estado haciendo sobre el papel que juega la alta fructosa en la dieta en términos de resistencia a la insulina y síndrome metabólico", dice C. Ronald Kahn, director académico de Joslin and the Mary K. Iacocca Professor of Medicine en Harvard Medical School y autor principal del estudio publicado en Metabolismo celular. "La fructosa hace que el hígado acumule grasa. Actúa casi como agregar más grasa a la dieta. Esto contrasta con el efecto de agregar más glucosa a la dieta, lo que promueve la capacidad del hígado para quemar grasa y, por lo tanto, contribuye a un metabolismo más saludable".

"La conclusión más importante de este estudio es que el alto contenido de fructosa en la dieta es malo", dice el Dr. Kahn. "No es malo porque tenga más calorías, sino porque tiene efectos sobre el metabolismo del hígado para empeorar la quema de grasa. Como resultado, agregar fructosa a la dieta hace que el hígado almacene más grasa, y esto es malo para el hígado y malo para el metabolismo de todo el cuerpo ". "Sorprendentemente, cuando se cambia el azúcar en la dieta de fructosa a glucosa, aunque ambos son igualmente calóricos, la glucosa no tiene ese efecto. De hecho, en todo caso, el metabolismo general es algo mejor que si solo fueran con una dieta alta en grasas ".

"En este artículo queríamos descubrir a un nivel mecanicista cómo esto podría ser posible".

En una serie de estudios en animales, los investigadores de Joslin compararon los efectos sobre el metabolismo de seis dietas diferentes: comida regular, comida con alto contenido de fructosa, comida con alto contenido de glucosa, una dieta alta en grasas, una dieta alta en grasas con alto contenido de fructosa y un alto contenido de glucosa. -Dieta grasosa con alto contenido de glucosa.

Los investigadores analizaron diferentes marcadores conocidos de hígado graso para determinar los efectos de cada dieta. Por ejemplo, observaron los niveles de acilcarnitinas en las células del hígado. Las acilcarnitinas se producen cuando el hígado quema grasas. Los niveles altos de estos son una mala señal, ya que significa que se está quemando mucha grasa en el hígado. Las acilcarnitinas fueron más altas en los animales con una dieta alta en grasas y alta en fructosa. Fueron más bajos en la dieta alta en grasas más glucosa que en la dieta simple alta en grasas, lo que reflejaba hallazgos observacionales previos e indicaba que la glucosa realizaba una acción de ayuda para quemar grasa en estos animales.

También monitorearon la actividad de una enzima crítica para la quema de grasa conocida como CPT1a. En el caso de CPT1a, cuanto más altos sean los niveles, mejor: indican que las mitocondrias están realizando correctamente su función de quema de grasa. Sin embargo, en la dieta alta en grasas más fructosa, los investigadores encontraron que los niveles de CPT1a son bajos y su actividad muy baja, lo que significa que las mitocondrias no pueden funcionar correctamente.

Esto llevó a los investigadores a investigar las propias mitocondrias.

"Cuando las mitocondrias están sanas, tienen esta bonita forma ovoide y rayado", dice el Dr. Kahn. "En el grupo de alto contenido de grasas más fructosa, estas mitocondrias están fragmentadas y no pueden quemar grasa tan bien como las mitocondrias saludables. Pero al observar el grupo de dieta alta en grasas más glucosa, esas mitocondrias se vuelven más normales porque están quemando grasa normalmente ".

Estos hallazgos, combinados con otros marcadores que monitorearon, demostraron que tanto las dietas ricas en grasas como las ricas en grasas más fructosa dañan las mitocondrias y hacen que sea más fácil para el hígado sintetizar y almacenar grasa en lugar de quemarla.

El Dr. Kahn y sus colegas creen que desarrollar un medicamento que bloquee el metabolismo de la fructosa podría prevenir las acciones negativas de la fructosa y ayudar a prevenir la enfermedad del hígado graso y sus consecuencias metabólicas adversas, incluida la tolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 1.

Los autores del estudio incluyeron a Samir Softic, Jesse G. Meyer, Guo-Xiao Wang, Manoj K. Gupta, Thiago M. Batista, Hans P.M.M. Lauritzen, Shiho Fujisaka, Dolors Serra, Laura Herrero, Jennifer Willoughby, Kevin Fitzgerald, Olga Ilkayeva, Christopher B. Newgard, Bradford W. Gibson, Birgit Schilling y David E. Cohen.

Este estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).


Fructosa

Para comprender bien la fructosa, comencemos por los primeros principios: ¿cómo se metaboliza, en qué se diferencia su metabolismo de la glucosa y cuáles son las implicaciones?

Vía metabólica de la fructosa = ciclo de retroalimentación positiva dañina, agotamiento de energía y estrés celular

Mayes P., 1993, Metabolismo intermedio de la fructosa, The American Journal of Clinical Nutrition, 58, págs. 754-765

Tappy L. y Le, K-A. (2010) "Efectos metabólicos de la fructosa y el aumento mundial de la obesidad", Physiology Review, 90, págs. 23-46.

Puntos clave

METABOLISMO DE LA FRUCTOSA Y SUS CONSECUENCIAS

  • La fructosa se metaboliza en el intestino delgado, los riñones, el músculo esquelético y el tejido adiposo, aunque la mayor parte del exceso de fructosa es metabolizada por el hígado, con una vía similar al alcohol (etanol), es decir, como una toxina. Las investigaciones indican que cantidades & gt30 g de fructosa para un adulto que pesa 60 kg provocan una presión rápida sobre el hígado para que se ocupe de la fructosa, en la que atraviesa la vía descrita a continuación que tiene muchas consecuencias negativas, no solo en la función hepática: inducir hígado graso no alcohólico. enfermedad a lo largo del tiempo (i).
  • Como se muestra arriba, la fructosa ingresa a la célula (a través de GLUT2) y es metabolizada por la fructoquinasa en Fructosa-1-P. Este primer paso en el metabolismo de la fructosa reduce el ATP (el principal portador de energía del cuerpo) y crea ácido úrico (UA) (ii). El aumento de la AU en el cuerpo tiene efectos nocivos, incluido el aumento de la presión arterial, la alteración del sistema inmunológico y el aumento de los riesgos de enfermedades cardiovasculares (iii).
  • La vía metabólica de la fructosa conduce directamente a la creación de FAT: triglicéridos (ácidos grasos), principalmente empaquetados en lipoproteínas de muy baja densidad (vLDL).
  • A diferencia del metabolismo de la glucosa (lado derecho), cuando hay un influjo de fructosa, no hay un circuito de retroalimentación negativa automática para regular lo que está sucediendo. Por lo tanto, con una gran ingesta, el metabolismo de la fructosa puede continuar sin disminuir, generando ácido úrico y triglicéridos, mientras que agota el ATP.
  • Algunas de las consecuencias del metabolismo de la fructosa:
    • Aumento de la UA: esto desencadena una disfunción endotelial (pared de los vasos sanguíneos), aumenta la presión arterial y altera la excreción de UA, aumentando aún más la UA. UA activa la creación y el almacenamiento de grasa.
    • Aumento de triglicéridos: aumento de las grasas que viajan en la sangre y aumento de la creación de grasa visceral (grasa dentro y alrededor de órganos vitales como el hígado y el páncreas).
    • El agotamiento de ATP supera la generación de ATP: la energía se agota, en lugar de aumentar netamente, al comer fructosa. Esto en sí mismo crea un estrés intracelular significativo.
    • Aumento del estrés oxidativo: envejecimiento de los tejidos y disfunción tisular.
    • Impactos directos y epigenéticos que promueven la resistencia a la insulina y, por lo tanto, alteran el equilibrio del azúcar en sangre (es decir, los comienzos de la diabetes tipo II), la resistencia a la leptina (hormona de la plenitud) (es decir, uno no se siente lleno como es normal) y el almacenamiento de grasa.

    i) Jang, C. et al. (2018) "El intestino delgado convierte la fructosa de la dieta en glucosa y ácidos orgánicos", Cell Metabolism, 27 (2), págs. 351-361

    ii) Mayes, P. (1993), "Metabolismo intermedio de la fructosa", The American Journal of Clinical Nutrition, 58, págs. 754-765

    iii) Ali, N. et al. (2018) "Prevalencia de la hiperuricemia y la relación entre el ácido úrico sérico y la obesidad: un estudio en adultos de Bangladesh", PLoS ONE, 13 (11)

    Grasa dañina

    Creación de fructosa y grasas nocivas

    • La vía metabólica de la fructosa conduce a la lipogénesis de novo: generación de grasa (i).
    • El metabolismo de la fructosa también tiene efectos epigenéticos que activan el almacenamiento de grasa y suprimen la quema de grasa (ii, iii).
    • La fructosa aumenta la acumulación de grasa visceral entre los órganos o alrededor de ellos, especialmente alrededor de la cintura. Este tipo de tejido graso es dañino e interrumpe el funcionamiento de esos órganos (particularmente el páncreas y el hígado) (iv, v, vi, vii).
    • El tejido graso es biológicamente activo y secreta citocinas inflamatorias. La grasa visceral, en particular, secreta interleucina-6 (il-6), que induce inflamación y el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), cuyos niveles altos pueden contribuir a la aterosclerosis / trombosis, de hecho, un vínculo clave entre la grasa abdominal y las enfermedades cardíacas. (viii). La grasa visceral secreta factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la propia fructosa eleva este marcador inflamatorio (ix, x).
    • El TNF-α estimula la resistencia a la insulina y está fuertemente implicado en la patología de la diabetes, obesidad, síndrome metabólico (xi, xii).
    • Este tejido graso también secreta resistina, lo que deteriora aún más la eficacia de la insulina al alterar la señalización de la insulina y promover la gluconeogénesis hepática: generación de glucosa por el hígado, es decir, mayor nivel de azúcar en sangre (xiii).
    • El metabolismo de la fructosa aumenta el ácido úrico, que en sí mismo es un predictor y mediador clave del aumento de peso y la obesidad (xiv).

    (i) Tappy, L. y Le, K-A. (2010) "Efectos metabólicos de la fructosa y el aumento mundial de la obesidad", Physiology Review, 90, págs. 23-46

    (ii) Foufelle, F. y Ferre, P. (2002) "Nuevas perspectivas en la regulación de genes lipogénicos y glucolíticos hepáticos por insulina y glucosa: un papel para el factor de transcripción esterol elemento regulador de unión a la proteína-1c", Biochem. J, 366, págs. 377-391

    (iii) Koo, H. Y. et al. (2009) "Reemplazar la glucosa en la dieta con fructosa aumenta la actividad de ChREBP y la proteína SREBP-1 en el núcleo del hígado de rata", Biochemical and Biophysical Research Communications, 390 (2), págs. 285-289

    (iv) Stanhope K. et al. (2009) "El consumo de bebidas endulzadas con fructosa, no con glucosa, aumenta la adiposidad visceral y los lípidos y disminuye la sensibilidad a la insulina en humanos con sobrepeso / obesidad", Journal of Clinical Investigations, 119 (5), págs. 1322-1334

    (v) DiNicolantonio, J. J. et al. (2018) "Inflamación inducida por fructosa y aumento de cortisol: un nuevo mecanismo de cómo el azúcar induce la adiposidad visceral", Progreso en enfermedades cardiovasculares. W.B. Saunders, págs. 3 a 9

    (vi) Baena, M. et al. (2016) "La fructosa, pero no la glucosa, altera la señalización de la insulina en los tres principales tejidos sensibles a la insulina", Scientific Reports, 6.

    (vii) Sousa, G. J. et al. (2017) "La ingesta de fructosa exacerba la respuesta contráctil provocada por la noradrenalina en el lecho vascular mesentérico de ratas a través del aumento de prostanoides endoteliales", Journal of Nutritional Biochemistry, 48, págs. 21-28

    (viii) Barnard S. et al. (2016) La contribución de diferentes depósitos de tejido adiposo a los niveles plasmáticos del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1),
    Reseñas de sangre, 30: 6, 421-429

    (ix) Nier, A. et al. (2018) "Enfermedad del hígado graso no alcohólico en niños con sobrepeso: función de la ingesta de fructosa y el patrón dietético", Nutrients, 10, p. 1329.

    (x) Saygin, M. y col. (2016) "El impacto de la alta fructosa en el sistema cardiovascular: papel del ácido α-lipoico", Toxicología humana y experimental, 35 (2), págs. 194-204

    (xi) Walsh, J. y col. (2013) "La asociación entre TNF-α y resistencia a la insulina en mujeres euglucémicas", Cytokine, 64: 1, 208-212.

    (xii) Dragut R. et al, (2014) "Relación entre TNF alfa, IL-6 y riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico", 235: 2, 239

    (xiii) Hashimoto, H. et al. (2020) "La expresión de MCP-1 en los tejidos adiposos blancos induce la hipersecreción de resistina en la diabetes tipo 2", Obesity Medicine, 20 100286

    Activa la creación de grasa

    Fructosa

    Activa la generación de grasa (lipogénica) y desactiva los genes y proteínas quemadores de grasa (oxidación de FA)

    La suplementación con fructosa aumenta el peso del hígado y los triglicéridos. La suplementación con fructosa regula al alza los genes y proteínas lipogénicos mientras regula a la baja los genes y proteínas de oxidación de FA.

    Rebollo, A. et al. (2014) "La fructosa líquida regula negativamente la expresión y la actividad de Sirt1 y altera la oxidación de los ácidos grasos en las células hepáticas de ratas y humanos", Biochimica et Biophysica Acta & # 8211 Molecular and Cell Biology of Lipids, 1841 (4), págs. 514–524

    Nos da hambre

    COMEMOS MAS

    CONSUMO DE FRUCTOSA: AUMENTA GHRELIN: la hormona del HAMBRE, esto provoca resistencia a la LEPTINA y la hormona PLENITUD DEJA DE FUNCIONAR.

    • El consumo de fructosa activa el sistema endocannabinoide: nos hace desear más alimentos altamente energéticos que liberan dopamina (alimentos más azucarados).
    • La fructosa es el único alimento que pasa por alto nuestro sistema de señalización de plenitud (saciedad). Podemos comer grandes cantidades (calóricas) sin sentirnos llenos & # 8211 ¡a menudo nos sentimos más hambrientos! Esto se debe a que aumenta los niveles de grelina (hormona del hambre) y crea resistencia a la leptina (hormona de la plenitud) (i, ii).
    • La investigación también indica que la fructosa influye en la tipos de los alimentos que elegimos comer: al influir en el sistema endocannabinoide, anhelamos más alimentos & # 8216recompensadores & # 8217 (más carbohidratos densos en energía) (iii). Por lo tanto, inevitablemente tendemos a comer más y a ganar grasa corporal cuando nuestra dieta es alta en fructosa, ya que sentir más hambre.
    • Mientras tanto, los alimentos ricos en fructosa que solemos comer son pobres en nutrientes, por lo que no solo ingerimos un exceso de calorías, sino que no obtenemos los nutrientes que necesitamos. Estamos sobrealimentados, pero hambrientos, y desnutrido.
    • Calorías: a diferencia de algunos mensajes inexactos del pasado, las calorías no se igualan en absoluto. Las calorías solo son iguales cuando literalmente se ponen al fuego y se queman en un laboratorio para contarlas. 100 kcal de brócoli y 100 kcal de jarabe de dátil se comportarán de manera completamente diferente dentro del cuerpo humano. La composición de los alimentos enviará diferentes señales al cuerpo, activando / desactivando la expresión de ciertos genes, se utilizará como componentes para construir estructuras, se utilizará como energía, se almacenará como glucógeno o grasa, etc.
    • Que la fructosa evite nuestra saciedad es muy importante cuando se habla de la ecuación termodinámica de & # 8216 calorías dentro, calorías fuera & # 8217 que se conoce como la respuesta al control de peso. Con el tiempo, uno no puede anular el instinto humano más profundo & # 8211 hambre & # 8211 que está controlado por nuestras hormonas del hambre y la saciedad. Esta es la razón por la que, por ejemplo, una dieta baja en calorías y en grasas (por lo tanto, más alta en carbohidratos) es notoriamente difícil / imposible de mantener.
    • Línea de fondo: un alto-fructosala dieta nos da más hambre (y anhelan más azúcar liberador de dopamina), asi que nosotros casi inevitablemente comer con exceso. Si no consumimos demasiada fructosa, nuestro sistema regulador hormonal de saciedad mantiene la ecuación en equilibrio de forma natural. No debería haber necesidad de contar calorías & # 8211 en una dieta saludable sin los impactos del azúcar, nuestra biología se encarga fácilmente de este equilibrio por nosotros de forma natural, y es fácil.

    (i) LIndqvist, A. et al, (2008), "Efectos de la sacarosa, la glucosa y la fructosa en las señales del apetito central y periférico", Regulatory Peptides, 150 (1-3), págs. 26-32

    (ii) Ibarro-Reynoso, L. et al. (2017), "Efecto de la restricción de alimentos con alto contenido de jarabe de maíz en fructosa sobre los índices metabólicos y el hígado graso en niños obesos", Obesity Facts, 10 (4), págs. 332-340

    (iii) Page, K. A. et al. (2013) "Efectos de la fructosa frente a la glucosa en el flujo sanguíneo cerebral regional en las regiones del cerebro involucradas con las vías del apetito y la recompensa", JAMA, 309 (1), págs. 63-70

    Salud intestinal

    Fructosa, sacarosa y salud intestinal

    La fructosa altera la composición y el metabolismo de la microbiota intestinal y se asocia causalmente con la colitis (inflamación crónica del revestimiento interno del colon) y la enfermedad inflamatoria intestinal (i).

    La fructosa induce disfunción de la barrera epitelial (revestimiento intestinal) (ii). El revestimiento intestinal es una de las interfaces más críticas en nuestro cuerpo, responsable de absorber nutrientes y mantener las toxinas y patógenos fuera del cuerpo. Por lo tanto, su salud y funcionamiento óptimo es fundamental para nuestra digestión, generación de energía y función del sistema inmunológico (un gran porcentaje de nuestras células inmunes rodean el intestino). Cuando hay un funcionamiento anormal y / o permeabilidad intestinal, es probable que estas funciones esenciales se interrumpan, dando como resultado problemas y enfermedades inflamatorias, autoinmunes, alérgicas y / o de malabsorción.

    La fructosa combinada con glucosa (por ejemplo, en sacarosa, que se encuentra en diversas combinaciones en miel, jarabe de arce, jarabe de agave, azúcar de coco, etc.) estimula el crecimiento del cáncer intestinal (colon) (iii) y aumenta la metástasis (diseminación a otros tejidos) del cáncer de hígado ( iv).

    (i) Montrose, D. et al, (2020), ‘Dietary Fructose Alters the Composition, Localization, and Metabolism of Gut Microbiota in Association With Worening Colitis’, Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2020, ISSN 2352-345X

    (ii) Kawabata, K. et al, (2019), "Una dieta alta en fructosa induce la disfunción de la barrera epitelial y exacerba la gravedad de la colitis inducida por dextrano sulfato sódico", Int J Mol Med, 43 (2019), págs. 1487-1496

    (iii) Goncalves, M. et al, (2019), "El jarabe de maíz con alto contenido de fructosa mejora el crecimiento del tumor intestinal en ratones", Science, 363, págs. 1345-1349

    (iv) Bu, P. et al, (2019), "El metabolismo de la fructosa mediado por la aldolasa B impulsa la reprogramación metabólica de la metástasis hepática del cáncer de colon", Metabolismo celular, 27 (6)

    Sistema inmune

    Fructosa, sacarosa y disfunción inmunológica amp

    Los azúcares de la dieta, especialmente la fructosa, impactan negativamente en el sistema inmunológico innato, de múltiples formas, incluso al inhibir significativamente la unión de moléculas de reconocimiento de patrones, un paso crítico que inicia las cascadas de señalización inmunológica. Esto reduce la defensa del sistema inmunológico contra patógenos tanto virales como bacterianos. La investigación demuestra que este es el caso de una manera dependiente de la dosis (es decir, cuanto más fructosa se ingiere, peor es el efecto) (i).

    La sacarosa aumenta el riesgo de inflamación alérgica en los pulmones y una mayor ingesta de azúcar se asocia con el asma. (ii, iii)

    La sacarosa y la fructosa tienen impactos negativos en el microbioma intestinal, incluido el aumento de la abundancia relativa de Proteobacteria y la reducción de la abundancia de Bacteroidetes, reduciendo así la influencia positiva de esta última en el mantenimiento de la barrera intestinal. Por tanto, tanto la integridad del epitelio como la inmunidad de las mucosas pueden disminuir con la ingesta de azúcar, aumentando la inflamación sistémica y la endotoxemia metabólica. (iv) El microbioma intestinal juega un papel integral en la función del sistema inmunológico, y es evidente que las cantidades de azúcar que consumimos no son para las que hemos evolucionado, con evidentes impactos perjudiciales en nuestro microbioma.

    La sacarosa provoca deficiencias de micronutrientes en calcio, magnesio, vitamina C, vitamina D y cromo.

    (i) Takahashi K. et al, (2011) "Los azúcares de la dieta inhiben las funciones biológicas de la molécula de reconocimiento de patrones, lectina de unión a manosa", Open Journal of Immunology, 01 (02)

    (ii) Kierstein, S. et al (2008) "El consumo de azúcar aumenta la susceptibilidad a la inflamación alérgica de las vías respiratorias y activa el sistema inmunológico innato en el pulmón", J Allergy Clin Immunol, S196 (754)

    (iii) Park, S. et al (2016) "Asociación de frecuencia de ingesta de bebidas azucaradas y asma entre adultos de EE. UU.", Journal of Nutrition Education and Behavior, 48 (7)

    (iv) Satokari, R., (2020) "Alto consumo de azúcar y el equilibrio entre bacterias intestinales proinflamatorias y antiinflamatorias", Nutrients, 12 (5), págs. 1348

    Fructosa y piel

    El consumo de azúcar (fructosa y sacarosa) conduce a una mayor producción de productos finales de glicación avanzada (AGE) en el cuerpo, incluso en la piel. Estas proteínas de azúcar reticuladas redujeron la capacidad de la piel para curarse y regenerarse, acelerando así la formación de arrugas y el envejecimiento general de la piel (i, ii, iii, iv, v, vi).

    La fructosa conduce a una reducción de la hormona antiinflamatoria adiponectina, y niveles más bajos de adiponectina en el tejido adiposo subcutáneo (tejido graso debajo de la piel) se asocia con celulitis en esas áreas. La celulitis también está relacionada con la glicación, otro factor de riesgo de la celulitis (vii, viii).

    El consumo de azúcar y el nivel alto de glucosa en sangre están asociados con el desarrollo y exacerbación del acné (ix, x), y las poblaciones que siguen una dieta muy baja en azúcar parecen no tener ningún caso de acné (xi). La adiponectina baja (que disminuye la fructosa) parece jugar un papel en la fisiopatología del acné.

    (i) Rodrigo, S. et al. (2019) "Efectos de la ingesta materna de fructosa en el estrés ER perinatal: una translocación nuclear defectuosa de XBP1s afecta la resolución del estrés ER", Nutrients, 11 (8)

    (ii) Sotokawauchi, A. et al. (2019) "La fructosa causa daño en las células endoteliales mediante la activación del sistema receptor de productos finales de glicación avanzada", Diabetes and Vascular Disease Research, 16 (6), págs. 556–561

    (iii) Levi, B. y Werman, M. J. (1998) Funciones bioquímicas y moleculares de los nutrientes El consumo de fructosa a largo plazo acelera la glicación y varias variables relacionadas con la edad en ratas macho, J. Nutr, 128, págs. 1442-1449

    (iv) Sakai, M. et al. (2002) "Estudios experimentales sobre el papel de la fructosa en el desarrollo de complicaciones diabéticas", Kobe Journal of Medical. Ciencias, 48 ​​(5), págs. 125-136

    (v) Takeuchi, M. et al. (2010) "Detección inmunológica de productos finales de glicación avanzada derivados de fructosa", Investigación de laboratorio, 90 (7), págs. 1117–1127.

    (vi) Danby, F. W. (2010), "Nutrición y envejecimiento de la piel: azúcar y glicación", Clínicas de Dermatología, 28 (4), págs. 409-411

    (vii) Emmanuele, E. et al. (2011) "La expresión de adiponectina en el tejido adiposo subcutáneo se reduce en mujeres con celulitis", International Journal of Dermatology, 50 (4)

    (viii) Marek, G. et al. (2015) "Resistencia a la adiponectina y cambios proinflamatorios en el tejido adiposo visceral inducidos por el consumo de fructosa a través de la vía dependiente de la cetohexoquinasa", Diabetes, 64 (2)

    (ix) Cerman, A, et al. (2016) "Factores glucémicos dietéticos, resistencia a la insulina y niveles de adiponectina en el acné vulgar", Journal of the American Academy of Dermatology, 75 (1), págs. 155-62

    (x) Mahmood S.N. et al. (2014) "Actualización sobre la dieta y el acné: los carbohidratos emergen como el principal culpable", 13 (4), págs. 428-435

    (xi) Cordain, L. et al. (2002), "Acné vulgar: una enfermedad de la civilización occidental", Archives of Dermatology, 138 (12), págs. 1584-90

    Salud mental

    Fructosa y salud mental

    El azúcar (sacarosa y fructosa) impacta negativamente en el cerebro. A través de varios mecanismos, puede aumentar el riesgo de depresión (i) y tener otras consecuencias perjudiciales para la salud cerebral, incluido el aumento del riesgo y la aceleración de la fisiopatología de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (ii, iii).

    Una dieta alta en azúcar se ha relacionado con el deterioro cognitivo, incluida la disfunción del hipocampo y la neuroplasticidad negativa (iv, v, vi).

    La fructosa reduce el flujo sanguíneo a numerosas regiones importantes del cerebro (vii) e interfiere con la función de la dopamina, una hormona clave en la regulación de la motivación y el estado de ánimo (viii).

    El consumo de bebidas azucaradas aumenta los niveles de estrés (ix) y el consumo de sacarosa desde la infancia crea anomalías en las glándulas suprarrenales (x).

    El consumo de azúcar se ha relacionado con la depresión y las tendencias suicidas en múltiples estudios (xi, xii, xiii) y su adictividad en combinación con sus asociaciones mecanicistas con conductas emocionales y impulsadas por el estrés continúa siendo investigada (xiv).

    (i) Reis, D. et al. (2020) "El potencial depresógeno de los azúcares alimentarios añadidos", Medical Hypotheses, 134: 109421.

    (ii) Dineley, K. et al. (2014) "Resistencia a la insulina en la enfermedad de Alzheimer", Neurobiology of Disease, 72, págs. 92-103

    (iii) Stephan, B.C.M. et al. (2010) "Mayor consumo de fructosa como factor de riesgo para la demencia", J Gerontol A Biol Sci Med Sci.65 (8), págs. 809–814

    (iv) Noble, E. E. et al. (2017) "El consumo de azúcar en la vida temprana tiene efectos negativos a largo plazo sobre la función de la memoria en ratas macho", Nutr. Neurosci., Págs. 1-11

    (v) Kanoski, S. E. et al. (2011) "Consumo de dieta occidental y deterioro cognitivo: vínculos con la disfunción del hipocampo y la obesidad", Physiol. Behav., 103, págs. 59-68

    (vi) Peet, M. (2004) "Variaciones internacionales en el resultado de la esquizofrenia y la prevalencia de la depresión en relación con las prácticas alimentarias nacionales: un análisis ecológico", Br. J. Psiquiatría, 184, págs. 404-408

    (vii) Page, K.A. et al (2013), "Efectos de la fructosa frente a la glucosa en el flujo sanguíneo cerebral regional en las regiones del cerebro involucradas con las vías del apetito y la recompensa", 309, págs. 63-70

    (viii) Naneix, F. et al. (2018), "Déficits motivadores prolongados relacionados con la dopamina después del consumo excesivo de azúcar en la adolescencia", Neurofarmacología, 129, págs. 16-25

    (ix) Shearrer, G. et al. (2016) "Asociaciones entre la ingesta de bebidas endulzadas con azúcar, la grasa visceral y la respuesta al despertar del cortisol en los jóvenes de minorías", Physiol. Behav., 167, págs. 188-193

    (x) Díaz-Aguila, Y. et al. (2016) "El consumo de sacarosa desde la infancia aumenta la acumulación de grasa visceral, la concentración de triglicéridos, insulina y leptina, y genera anomalías en la glándula suprarrenal", Anat. Sci. Int., 91, págs. 151-162

    (xi) Pan, X. et al. (2011) "Consumo de refrescos y alimentos dulces y conductas suicidas entre adolescentes chinos", Acta Paediatr., 100, pp. E215-e222

    (xii) Lien, L. et al. (2006) "Consumo de refrescos e hiperactividad, angustia mental y problemas de conducta entre adolescentes en Oslo, Noruega", Am. J. Salud pública, 96, págs. 1815-1820

    (xiii) Gueye, A.B. et al. (2018) "El consumo ilimitado de sacarosa durante la adolescencia genera un fenotipo similar al depresivo en la edad adulta", Neuropsicofarmacología, Am. J. Salud pública, 96, págs. 1815-1820

    (xiv) Jacques, A. et al. (2019) 'El impacto del consumo de azúcar en los comportamientos emocionales y adictivos impulsados ​​por el estrés', Neuroscience and Behavioral Reviews, 103, págs. 178-199

    Enfermedades crónicas

    Fructosa y enfermedades crónicas

    El alto consumo de fructosa tiene impactos adversos en diversas estructuras de tejidos y funciones de órganos, y de manera indirecta y directa juega un papel en la fisiopatología de diversas enfermedades crónicas.

    La ingesta alta de azúcar y fructosa contribuye directamente al desarrollo de diabetes tipo 2, obesidad e hipertensión.

    Se ha demostrado que la fructosa es un factor causal en el crecimiento tumoral en el cáncer colorrectal, particularmente cuando la fructosa se ingiere en forma líquida (i).

    La fructosa juega un papel en el crecimiento del cáncer de páncreas, ya que las células del cáncer de páncreas utilizan específicamente el metabolismo de la fructosa para impulsar la creación de ácidos nucleicos, las unidades de construcción de ARN y ADN, para permitir que el cáncer crezca (ii).

    La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se está generalizando, incluso en poblaciones más jóvenes, donde la enfermedad del hígado graso solía estar ausente. NAFLD deteriora la función de este órgano crítico de desintoxicación y regulación de la grasa. El aumento de la ingesta de azúcar parece ser un factor principal, y la fructosa está directamente implicada, particularmente en la forma en que inicia la generación y el almacenamiento de grasas en el hígado. La ingesta de fructosa se ha asociado con el cáncer de hígado y la EHGNA puede ser una patofisiología iniciadora que conduce al cáncer de hígado (iii, iv).

    El azúcar (sacarosa y fructosa) impacta negativamente en el cerebro. A través de varios mecanismos, puede aumentar el riesgo de depresión (v) y tener otras consecuencias perjudiciales para la salud cerebral, incluido el aumento del riesgo y la aceleración de la fisiopatología de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (vi, vii).

    El azúcar de la dieta y la fructosa en particular, parecen desempeñar un papel causal en el aumento del riesgo y la aceleración de la enfermedad cardiovascular (ECV), directamente al aumentar las partículas aterogénicas (viii, ix) en la sangre, creando disfunción hepática y renal (un síntoma de la cual es la presión arterial más alta) (x, xi, xii), e indirectamente al aumentar el riesgo de obesidad, diabetes tipo II y síndrome metabólico (xiii, xiv). Las ECV siguen siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, y representan 1/3 de las muertes, más que cualquier otra enfermedad con diferencia (xv).

    (i) Goncalves M. et al, (2019) "El jarabe de maíz con alto contenido de fructosa mejora el crecimiento de tumores intestinales en ratones", Science. 22 de marzo de 2019 363 (6433), págs. 1345-1349

    (ii) Liu H. et al, (2010) "La fructosa induce el flujo de transcetolasa para promover el crecimiento del cáncer de páncreas", Cancer Research, 70, págs. 6368-6376

    (iii) Jensen T. et al, (2018) "Fructosa y azúcar: un mediador principal de la enfermedad del hígado graso no alcohólico", J Hepatol. 2018 mayo 68 (5), págs. 1063–1075

    (iv) Basaranoglu M. et al, (2013) "La fructosa como actor clave en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso", World J Gastroenterol, 19 (8), págs. 1166-1172

    (v) Reis D. et al, (2020) "El potencial depresógeno de los azúcares añadidos en la dieta", Medical Hypotheses, 134: 109421.

    (vi) Dineley K. et al, (2014) "Resistencia a la insulina en la enfermedad de Alzheimer", Neurobiology of Disease, 72, págs. 92-103

    (vii) Stephan B.C.M. et al (2010) "Aumento de la ingesta de fructosa como factor de riesgo para la demencia", J Gerontol A Biol Sci Med Sci.65 (8), págs. 809–814

    (viii) Koo, H. Y. et al. (2009) "Reemplazar la glucosa en la dieta con fructosa aumenta la actividad de ChREBP y la proteína SREBP-1 en el núcleo del hígado de rata", Biochemical and Biophysical Research Communications, 390 (2), págs. 285-289

    (ix) Karasawa, T. et al. (2011) "La proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 determina las lipoproteínas remanentes del plasma y acelera la aterosclerosis en ratones con deficiencia del receptor de lipoproteínas de baja densidad", Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 31 (8), págs. 1788-1795

    (x) Johnson, R. J., Sánchez-Lozada, L. G. y Nakagawa, T. (2010) "El efecto de la fructosa en la biología y la enfermedad renal", Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología, 21 (12), págs. 2036-2039

    (xi) Johnson, R. J. y col. (2003) "¿Existe una función patogénica del ácido úrico en la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares y renales?", Hipertensión, págs. 1183-1190

    (xii) Jiang, Z. G., Robson, S. C. y Yao, Z. (2013) "Metabolismo de las lipoproteínas en la enfermedad del hígado graso no alcohólico", Journal of Biomedical Research, 27 (1), págs. 1-13

    (xiii) Pérez-Pozo, S. E. et al. (2010) ‘Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: Role of uric acid in the hypertensive response’, International Journal of Obesity, 34(3), pp. 454–461

    (xiv) Johnson, R. J. et al. (2015) ‘Causal or noncausal relationship of uric acid with diabetes’, Diabetes, pp. 2720–2722.

    (xv) WHO Institute of Health Metrics and Evaluation (IHME) (2017). The Global Burden of Disease 2017


    How do we metabolize fructose? Is it treated differently from glucose?

    Yes it is. Glucose derived from fruits, sugar or digestion of starch is absorbed through the gut into the portal vein. A portion (15 to 30%) of glucose reaching the liver in this way is transported into hepatocytes by the membrane transporter GLUT2. Once in the cell, glucose is converted into glucose-6-phosphate under the control of glucokinase, then into fructose 1-6 diphosphate through the action of phosophofructose kinase and finally to triose-phosphate and pyruvate. Pyruvate can then be decarboxylated to acetyl coenzyme A, and enter the tricarboxylic acid cycle for ATP production. Intracellular ATP and citrate exert a negative feedback on phosphofructokinase, so that hepatic glucose catabolism is tuned to the energy status of the liver cells, and insulin regulates glucokinase expression and the activity of key glycolytic enzymes. Thus, in liver cells, as in other cells of the body, the breakdown of glucose is matched to meet energy requirements.

    By contrast, fructose metabolism is not tuned to energy needs. A limited amount of fructose may be metabolized within the gut enterocytes, but for the most part it is absorbed through the gut into the portal vein. As with glucose, it is transported into hepatocytes by GLUT2. However, once inside the hepatocyte, it is very rapidly converted into fructose-1-phosphate under the action of fructokinase, and then to triose-phosphate under the action of aldolase B. These two enzymes act specifically on fructose and fructose-1-phosphate, respectively, and are regulated neither by insulin nor by the energy status of the cell. As a consequence most fructose in portal blood is rapidly converted into triose-phosphate in hepatocytes. This leads to 1) a high consumption rate of hepatic ATP for the initial phosphorylation of fructose, which can lead, when fructose intake is high, to transient ATP depletion, formation of AMP and degradation of adenosine to uric acid 2) an overflow of triose-phosphates, which are secondarily converted into lactate or glucose to be released into the circulation 3) stimulation of glycogen synthesis and 4) stimulation of the synthesis of fatty acids from the carbons of fructose, through a metabolic pathway known as de novo lipogenesis (Figure 2).

    Metabolism of fructose in the liver. The majority of fructose in the portal vein is taken up by the liver to be converted into glucose, glycogen, and lactate. A small portion may be either oxidized within hepatocytes or converted into fatty acid, which will be either secreted as very low density lipoprotein-triglyceride (VLDL-TG) particles or stored as intrahepatocellular lipids (IHCL). Only a minor portion escapes liver uptake and reaches the systemic circulation blood fructose concentrations therefore remain very low even after ingestion of a large fructose load.


    Fructose and prostate cancer: toward an integrated view of cancer cell metabolism

    Activation of glucose transporter-1 (Glut-1) gene expression is a molecular feature of cancer cells that increases glucose uptake and metabolism. Increased glucose uptake is the basis for the clinical localization of primary tumors using positron emission tomography (PET) and 2-deoxy-2-[18F]-fluoro- d -glucose (FDG) as a radiotracer. However, previous studies have demonstrated that a considerable number of cancers, which include prostate cancer (CaP), express low to undetectable levels of Glut-1 and that FDG-PET has limited clinical applicability in CaP. This observation could be explained by a low metabolic activity of CaP cells that may be overcome using different hexoses, such as fructose, as the preferred energy source. However, these hypotheses have not been examined critically in CaP. This review article summarizes what is currently known about transport and metabolism of hexoses, and more specifically fructose, in CaP and provides experimental evidences indicating that CaP cells may have increased capacity to transport and metabolize fructose in vitro and in vivo. Moreover, this review highlights recent findings that allow better understanding of how metabolism of fructose may regulate cancer cell proliferation and how fructose uptake and metabolism, through the de novo lipogenesis pathway, may provide new opportunities for CaP early diagnosis, staging, and treatment.


    II. Fructose Metabolism

    Fructose is a hexose, with a chemical formula C6H12O6 identical to that of glucose. It differs from glucose by the presence of a keto group in position 2 of its carbon chain, versus an aldehyde group at position 1 of the glucose carbon chain. In solution, it can be present as α- or β-pyranoside and furanoside rings.

    Fructose present in the gut, whether issued from ingestion of pure fructose or of HFCS, or from the digestion of sucrose at the brush-border membrane, is transported into the enterocyte through a specific fructose transporter, GLUT5, located at the apical pole of the enterocyte. Contrary to glucose, this process does not require ATP hydrolysis and is independent of sodium absorption. Once inside the enterocyte, fructose diffuses into the blood vessels through a transport mediated by GLUT2 at the basolateral pole of the enterocyte (51, 70).

    Compared with glucose, fructose absorption appears to be quantitatively limited. Some individuals may have a low capacity to absorb fructose and develop symptoms of diarrhea and flatulence after fructose loading (116, 172), more particularly when fructose is ingested without glucose (221). In rodents, GLUT5 expression is very low until weaning, but can be stimulated by fructose administration (57). Fructose absorption may also be altered by ageing, since in aged rats, absorption of carbohydrates, including fructose, is decreased (78). Fructose transport is also modulated by noncarbohydrate constituents of the diet. Thus, in rats, a diet high in saturated fatty acids (but not in polyunsaturated fatty acids) enhances intestinal fructose absorption (166).

    Once inside the enterocyte, part of the fructose appears to be converted into lactate and released into the portal circulation. This intestinal lactate production appears specific for fructose and was shown, in miniature swine, to account for 12% of the absorbed fructose, versus only 2% with glucose (25). Fructose administration also produced a small rise in intestinal glucose production, suggesting that triose-phosphates were converted into glucose within the enterocyte (25). The presence of glucose-6-phosphatase activity in rodent and human intestine is indeed consistent with a gluconeogenic activity in the gut (170). The functional significance of this intestinal metabolism of fructose remains unknown. It has been suggested that intestinal gluconeogenesis may secondarily exert effects on peripheral metabolism and on food intake through neural reflexes elicited by activation of portal glucose sensors (144).

    In the hamster, a high-fructose diet leads to an increase in plasma triglyceride concentrations. These triglycerides, present in the circulation under the form of chylomicrons, were shown to originate from fructose conversion into fatty acids within the enterocyte (intestinal de novo lipogenesis), with subsequent association with apoB-48 to be released as chylomicrons (88, 126). Whether a similar pathway is active in humans and other mammals remains however unknown.


    2 Experimental Section

    Twenty-four male Sprague–Dawley rats (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) ≈2 months old were housed in polyacrylic cages and maintained under standard housing conditions (room temperature 22–24 °C) with 12 h light/dark cycle. All experiments were performed in accordance with the United States National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animal. Animal studies and experimental procedures were approved by the University of California at Los Angeles Chancellor's Animal Research Committee (ARC # 2015-034-11A).

    Essential methods in the main text and detailed experimental procedures for glucose tolerance test (GTT), insulin tolerance test (ITT), oil red O staining, and RNA sequencing (RNA-seq) are described in the Supporting Information.

    2.1 Dosage Information/Dosage Regimen

    Rat chow diet and water were supplied ad libitum and the body weight was measured. After the acclimatization period, the animals were randomly assigned to either regular or fructose (15% w/v) drinking water. It was previously established that 15% fructose for 3 weeks is a suitable stimulus to elicit metabolic disturbances in rats. 23 At 3 weeks of fructose intervention, all animals were subjected to either sham or fluid percussion injury (FPI). After 1 week of injury, animals were tested for glucose tolerance (GTT) and were sacrificed immediately by decapitation. Body weight, food intake, water intake, and calorie intake were measured throughout the study. There were four experimental groups I) Sham plus water (SW) II) TBI plus water (TW) III) Sham plus Fructose water (SF) and IV) TBI plus fructose water (TF).

    2.2 Fluid Percussion Injury

    Fluid percussion injury (FPI) was performed as previously described. 24 In brief, animals were maintained in a deep anesthetic state during surgery using a Laboratory Animal Anesthesia System (VetEquip Inc., CA, USA). A 3.0-mm-diameter craniotomy was made over the left parietal cortex, 3.0 mm posterior to bregma, and 6.0 mm lateral (left) to the midline with a high-speed drill (Dremel, WI, USA). At the first sign of hind-limb withdrawal to a paw pinch, a moderate fluid percussion pulse (2.3–2.5 atm) was administered to the epidural space. Sham animals underwent an identical preparation with the exception of the lesion.

    2.3 Plasma GH Levels

    Blood plasma was used in a GH ELISA kit (Invitrogen, KRC5311) according to the manufacturer's instructions to calculate circulating levels of GH (norte = 6).

    2.4 Immunoblotting

    The liver tissues (norte = 6 per group) were homogenized in 10 mL of lysis buffer containing 137 m m NaCl, 20 m m Tris–HCl pH 8.0, 1% NP40, 10% glycerol, 1 m m phenylmethylsulfonylfluoride (PMSF), 10 µg mL –1 aprotinin, 0.1 m m benzethonium chloride, and 0.5 m m sodium vanadate. The homogenates were then centrifuged at 12 000 × gramo (4 °C) for 30 min, and total protein concentration was determined according to MicroBCA procedure (Pierce, IL, USA). Briefly, 40 µg of total protein was loaded in each well and resolved on a 10% polyacrylamide gel, transferred onto PVDF membrane (Millipore, MA, USA). Membranes were rinsed in 0.05% Tween-20 buffer and then incubated with appropriate primary antibodies pIRS1 (Millipore 05–1086), anti-IRS1 (Millipore 05–1085), anti-InR (sc- 711), anti-GHR (sc-57161), anti-GH (sc-10365), anti-IGF1 (Abcam- 63926), anti-TLR4 (sc- 10741), anti-4HNE, anti-uMitCK (sc- 15166), anti-LXR α (sc-1202), anti-FAS (sc-48357), anti-ABCA1 (Novus NB 400-105), anti-CD36 (sc-7309), and anti-actin (sc-1616), followed by secondary antibodies (1:10 000 SC Biotechnology), the immunoreactive bands were visualized with an enhanced chemiluminescence reagent (Millipore) and were then scanned (Image Lab Software, Version 3.0, Bio Rad). The relative density of each band of interest was measured with Image J v1.46, and bands were normalized to β-actin. 4-HNE conjugates to many different proteins across a range of molecular weights. 25 The anti-4-HNE antibody recognizes multiple bands as part of the 4-HNE complexes, and the multiple bands were grouped and quantified together using Image J software.

    2.5 Cell Culture

    A nontumorigenic mouse hepatocyte cell line, i.e., AML12 (alpha mouse liver 12) (CRL- 2254) was maintained in a humidified incubator at 37 °C, 5% CO2. The cell line was maintained in DMEM medium (GIBCO-11995-065) supplemented with 10% fetal bovine serum (Invitrogen), 4.5 g L –1 d -glucose, l -glutamine, 110 mg L –1 sodium pyruvate, MEM NEAA (GIBCO 100X- 11140-050), penicillin (100 U mL –1 ), and streptomycin (100 µg mL –1 GIBCO, NY, USA) (Complete Growth Medium). AML12 cells were seeded at ≈60% confluency in complete growth medium. Twenty-four hours later, the cells were changed to serum-free medium, after washing twice with calcium and magnesium-free PBS, the cells were treated with fructose (5 m m ) or bovine GH (MP Biomedicals, CAT-160074) (50 m m ) alone or fructose in combination with GH for 48 h. After the treatment, cells were lysed in RIPA buffer (1 m tris-Cl pH 7.4, 5 m NaCl, 10 % Triton-X, 10% sodium deoxycholate, 20% SDS 1 m m Na3VO4, 1 m m phenylmethyl sulfonyl fluoride, 10 µg mL –1 leupeptin, and aprotinin.), the supernatants were collected, and total protein concentration was estimated according to MicroBCA procedure (Pierce, IL, USA), using bovine serum albumin (BSA) as standard.

    2.6 Statistical Analysis

    All data were expressed as mean ± SEM. Protein results are expressed as percentage (%) of sham–water group, and analyzed using analysis of variance (ANOVA) and post hoc analyses were conducted using Bonferroni's multiple comparison tests or unpaired Student's t-test (GraphPad Prism, San Diego, CA).


    Unchecked growth of the heart muscle

    A new paper by Krek and his team member Peter Mirtschink describes a further, more troubling side effect of fructose. The researchers have discovered a previously unknown molecular mechanism that points to fructose as a key driver of uncontrolled growth of the heart muscle, a condition that can lead to fatal heart failure. Their study was recently published in Naturaleza.

    When a person has high blood pressure, the heart has to grow as it is harder to pump the blood through the circulatory system. These growing heart muscle cells require a considerable amount of oxygen. However, since not enough oxygen is available to adequately supply the increased growth, the cells switch to an alternative energy supply. Instead of drawing energy from fatty acids, they rely more on an anaerobic process called glycolysis – literally, the “splitting of sugars”. If the heart muscle cells can access fructose in addition to glucose, this can set off a fatal chain reaction.


    How too much fructose damages your heart

    “Walk through any supermarket and take a look at the labels on food products, and you’ll see that many of them contain fructose, often in the form of sucrose (table sugar)” – that’s how Wilhelm Krek, Professor for Cell Biology at ETH Zurich’s Institute for Molecular Health Sciences, summarises the problem with today’s nutrition. Prepared foods and soft drinks in particular, but even purportedly healthy fruit juices contain fructose as an artificial additive – often in high quantities.

    In recent decades fructose spread throughout the food market, due to a reputation as being less harmful than glucose. In contrast to glucose, fructose barely increases blood glucose levels and insulin secretion. This avoids frequently recurring insulin spikes after any glucose consumption, which are judged harmful. In addition, fructose is sweeter to the taste.

    But there’s a downside: the liver converts fructose very efficiently into fat. People who consume too much high-fructose food can in time become overweight and develop high blood pressure, dyslipidaemia with fatty liver and insulin resistance – symptoms that doctors group together under the name metabolic syndrome.

    Unchecked growth of the heart muscle

    A new paper by Krek and his team member Peter Mirtschink describes a further, more troubling side effect of fructose. The researchers have discovered a previously unknown molecular mechanism that points to fructose as a key driver of uncontrolled growth of the heart muscle, a condition that can lead to fatal heart failure. Their study was recently published in Naturaleza.

    When a person has high blood pressure, the heart has to grow as it is harder to pump the blood through the circulatory system. These growing heart muscle cells require a considerable amount of oxygen. However, since not enough oxygen is available to adequately supply the increased growth, the cells switch to an alternative energy supply. Instead of drawing energy from fatty acids, they rely more on an anaerobic process called glycolysis – literally, the “splitting of sugars”. If the heart muscle cells can access fructose in addition to glucose, this can set off a fatal chain reaction.

    Flipping the switch for fructose metabolism

    In the study, Krek’s research group demonstrates that a lack of oxygen in the heart cells cues the appearance of the HIF molecule. This is a universal molecular switch that flips whenever a pathological growth process is under way, such as cardiac enlargement or cancer. HIF causes the heart muscle cells to produce ketohexokinase-C (KHK-C), the central enzyme in fructose metabolism. KHK-C has a high affinity for fructose and can therefore process it very efficiently. The production of KHK-C also has a reinforcing effect on glycolysis. Since fructose metabolism doesn’t involve any negative feedback regulation, a vicious cycle starts that can lead to heart failure.

    To investigate this mechanism, the researchers used not only mouse models but also biological samples from patients with pathological heart enlargement accompanied by a narrowing of the aortic valve. Samples of heart muscle cells taken by surgeons during heart operations provided the ETH researchers with the means for proving that such cells really do have more HIF and KHK-C molecules. In mice that were suffering from chronic high blood pressure, the researchers turned off the KHK enzyme, which indeed inhibited enlargement of the heart.

    One gene, two enzymes

    Another fact worthy of note is that the body also contains KHK-A, an enzyme very similar to KHK-C except that it has poor preference for fructose. Both these enzymes have the same genetic code the difference between them comes from how a molecular cutting tool tailors their construction blueprint – their messenger RNA, which is a transcript of the relevant gene. Depending on requirements, one of two blueprints can be generated from the same gene to produce either of two different enzymes. The expert term for this process is “alternative splicing”. Krek explains, “About 95 percent of all human genes are alternatively spliced. It’s a major way to create the extraordinary variety of proteins, enzymes and regulators in the human body.”

    Normally primarily liver cells produce the fructose-friendly KHK-C enzyme other organs produce almost exclusively KHK-A. Now for the first time, the ETH researchers are showing that even an organ like the heart is capable of producing KHK-C, the more efficient of the two enzymes, if it is exposed to pathogenic stress factors. In the process, HIF activates the molecular cutting tool, or splicing factor, SF3B1. This molecule is often genetically altered in many types of cancer, which possibly indicates that even the growth of cancer can be affected by fructose.

    Normal fruit consumption safe

    Large volumes of fructose are added to many foods, but especially to sweet beverages and soft drinks. This practice drove up per capita consumption of high fructose corn syrup in the USA between 1970 and 1997, from 230 grams per year to over 28 kilograms.

    But Mirtschink provides reassurance that eating a normal amount of fruit daily is safe and healthy. “Besides fructose, fruit contains plenty of important trace elements, vitamins and fibre,” he says. People should, however, avoid overly sweet soft drinks and fruit juices – these often have sugar added – as well as ready-made meals and other foods to which large amounts of fructose are added as a flavour carrier. “Just this surplus of fructose can help trigger the mechanism we have described if one of the stress factors is present, such as cardiac valve disease or high blood pressure,” Mirtschink emphasises.

    This article is published in collaboration with ETH Europe. Publication does not imply endorsement of views by the World Economic Forum.

    Author: Peter Rüegg studied Biology at ETH Zurich with focus on Ecology, Phytogeography and Biosystematics and is now working in the News & Media Relations team at ETH.

    Image: A nurse poses for a photo in a trauma center of the University of Mississippi Medical Center in Jackson, Mississippi October 4, 2013. REUTERS/Jonathan Bachman.


    Fructose powers a vicious circle

    IMAGEN: High consumption of fructose can lead to uncontrolled growth of cardiomyocytes and heart attack. ver más

    Credit: Courtesy of ETH Zurich/Peter Mirtschnik and Tatiana Simka

    'Walk through any supermarket and take a look at the labels on food products, and you'll see that many of them contain fructose, often in the form of sucrose (table sugar)' -- that's how Wilhelm Krek, professor for cell biology at ETH Zurich's Institute for Molecular Health Sciences, summarises the problem with today's nutrition. Prepared foods and soft drinks in particular, but even purportedly healthy fruit juices contain fructose as an artificial additive -- often in high quantities. In recent decades fructose spread throughout the food market, due to a reputation as being less harmful than glucose. In contrast to glucose, fructose barely increases blood glucose levels and insulin secretion. This avoids frequently recurring insulin spikes after any glucose consumption, which are judged harmful. In addition, fructose is sweeter to the taste.

    But there's a downside: the liver converts fructose very efficiently into fat. People who consume too much high-fructose food can in time become overweight and develop high blood pressure, dyslipidaemia with fatty liver and insulin resistance -- symptoms that doctors group together under the name metabolic syndrome.

    Unchecked growth of the heart muscle

    A new paper by Krek and his team member Peter Mirtschink describes a further, more troubling side effect of fructose. The researchers have discovered a previously unknown molecular mechanism that points to fructose as a key driver of uncontrolled growth of the heart muscle, a condition that can lead to fatal heart failure. Their study was recently published in Naturaleza.

    When a person has high blood pressure, the heart has to grow as it is harder to pump the blood through the circulatory system. These growing heart muscle cells require a considerable amount of oxygen. However, since not enough oxygen is available to adequately supply the increased growth, the cells switch to an alternative energy supply. Instead of drawing energy from fatty acids, they rely more on an anaerobic process called glycolysis -- literally, the 'splitting of sugars'. If the heart muscle cells can access fructose in addition to glucose, this can set off a fatal chain reaction.

    Flipping the switch for fructose metabolism

    In the study, Krek's research group demonstrates that a lack of oxygen in the heart cells cues the appearance of the HIF molecule. This is a universal molecular switch that flips whenever a pathological growth process is under way, such as cardiac enlargement or cancer. HIF causes the heart muscle cells to produce ketohexokinase-C (KHK-C), the central enzyme in fructose metabolism. KHK-C has a high affinity for fructose and can therefore process it very efficiently. The production of KHK-C also has a reinforcing effect on glycolysis. Since fructose metabolism doesn't involve any negative feedback regulation, a vicious cycle starts that can lead to heart failure.

    To investigate this mechanism, the researchers used not only mouse models but also biological samples from patients with pathological heart enlargement accompanied by a narrowing of the aortic valve. Samples of heart muscle cells taken by surgeons during heart operations provided the ETH researchers with the means for proving that such cells really do have more HIF and KHK-C molecules. In mice that were suffering from chronic high blood pressure, the researchers turned off the KHK enzyme, which indeed inhibited enlargement of the heart.

    One gene, two enzymes

    Another fact worthy of note is that the body also contains KHK-A, an enzyme very similar to KHK-C except that it has poor preference for fructose. Both these enzymes have the same genetic code the difference between them comes from how a molecular cutting tool tailors their construction blueprint -- their messenger RNA, which is a transcript of the relevant gene. Depending on requirements, one of two blueprints can be generated from the same gene to produce either of two different enzymes. The expert term for this process is 'alternative splicing'. Krek explains, 'About 95 percent of all human genes are alternatively spliced. It's a major way to create the extraordinary variety of proteins, enzymes and regulators in the human body.'

    Normally primarily liver cells produce the fructose-friendly KHK-C enzyme other organs produce almost exclusively KHK-A. Now for the first time, the ETH researchers are showing that even an organ like the heart is capable of producing KHK-C, the more efficient of the two enzymes, if it is exposed to pathogenic stress factors. In the process, HIF activates the molecular cutting tool, or splicing factor, SF3B1. This molecule is often genetically altered in many types of cancer, which possibly indicates that even the growth of cancer can be affected by fructose.

    Normal fruit consumption safe

    Large volumes of fructose are added to many foods, but especially to sweet beverages and soft drinks. This practice drove up per capita consumption of high fructose corn syrup in the USA between 1970 and 1997, from 230 grams per year to over 28 kilograms.

    But Mirtschink provides reassurance that eating a normal amount of fruit daily is safe and healthy. 'Besides fructose, fruit contains plenty of important trace elements, vitamins and fibre,' he says. People should, however, avoid overly sweet soft drinks and fruit juices -- these often have sugar added -- as well as ready-made meals and other foods to which large amounts of fructose are added as a flavour carrier. 'Just this surplus of fructose can help trigger the mechanism we have described if one of the stress factors is present, such as cardiac valve disease or high blood pressure,' Mirtschink emphasises.

    Mirtschink P et al. HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease. Naturaleza, advanced online publication, June 17th 2015. DOI: 10.1038/nature14508

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    Does fructose lead to larger, sicker hearts?

    Large volumes of fructose are added to many foods, but especially to sweet beverages and soft drinks. This practice drove up per capita consumption of high fructose corn syrup in the United States between 1970 and 1997, from 230 grams (about half a pound) per year to over 28 kilograms (nearly 62 pounds). (Credit: tojosan/Flickr)

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    Fructose drives a molecular mechanism that can lead to cardiac enlargement and heart failure, report researchers.

    “Walk through any supermarket and take a look at the labels on food products, and you’ll see that many of them contain fructose, often in the form of sucrose (table sugar),” says Wilhelm Krek, professor for cell biology at ETH Zurich’s Institute for Molecular Health Sciences.

    Prepared foods and soft drinks, as well as purportedly healthy fruit juices, contain fructose as an artificial additive—often in high quantities.

    In recent decades fructose spread throughout the food market, due to a reputation as being less harmful than glucose. In contrast to glucose, fructose barely increases blood glucose levels and insulin secretion. This avoids frequently recurring insulin spikes after any glucose consumption, which are deemed harmful. In addition, fructose tastes sweeter.

    But there’s a downside: the liver converts fructose very efficiently into fat. People who consume too much high-fructose food can in time become overweight and develop high blood pressure, dyslipidaemia with fatty liver, and insulin resistance—symptoms that doctors group together under the name metabolic syndrome.

    Heart muscle

    A new paper in Naturaleza by Krek and team member Peter Mirtschink describes a more troubling side effect of fructose.

    They discovered a previously unknown molecular mechanism that points to fructose as a key driver of uncontrolled growth of the heart muscle, a condition that can lead to fatal heart failure.

    When a person has high blood pressure, the heart has to grow as it is harder to pump the blood through the circulatory system. These growing heart muscle cells require a considerable amount of oxygen.

    However, since not enough oxygen is available to adequately supply the increased growth, the cells switch to an alternative energy supply. Instead of drawing energy from fatty acids, they rely more on an anaerobic process called glycolysis—literally, the “splitting of sugars.” If the heart muscle cells can access fructose in addition to glucose, this can set off a fatal chain reaction.

    Vicious cycle

    In the study, Krek’s research group demonstrates that a lack of oxygen in the heart cells cues the appearance of the HIF molecule. This is a universal molecular switch that flips whenever a pathological growth process is under way, such as cardiac enlargement or cancer.

    HIF causes the heart muscle cells to produce ketohexokinase-C (KHK-C), the central enzyme in fructose metabolism.

    KHK-C has a high affinity for fructose and can therefore process it very efficiently. The production of KHK-C also has a reinforcing effect on glycolysis. Since fructose metabolism doesn’t involve any negative feedback regulation, a vicious cycle starts that can lead to heart failure.

    To investigate this mechanism, the researchers used mice and biological samples from patients with pathological heart enlargement accompanied by a narrowing of the aortic valve.

    Samples of heart muscle cells taken by surgeons during heart operations provided the researchers with the means for proving that such cells really do have more HIF and KHK-C molecules. In mice that were suffering from chronic high blood pressure, the researchers turned off the KHK enzyme, which indeed inhibited enlargement of the heart.

    One gene, two enzymes

    In addition, the body also contains KHK-A, an enzyme very similar to KHK-C except that it has poor preference for fructose. Both these enzymes have the same genetic code the difference between them comes from how a molecular cutting tool tailors their construction blueprint—their messenger RNA, which is a transcript of the relevant gene.

    Depending on requirements, one of two blueprints can be generated from the same gene to produce either of two different enzymes. The expert term for this process is “alternative splicing.”

    “About 95 percent of all human genes are alternatively spliced. It’s a major way to create the extraordinary variety of proteins, enzymes, and regulators in the human body,” explains Krek.

    Normally primarily liver cells produce the fructose-friendly KHK-C enzyme other organs produce almost exclusively KHK-A. Now for the first time, the researchers are showing that even an organ like the heart is capable of producing KHK-C, the more efficient of the two enzymes, if it is exposed to pathogenic stress factors. In the process, HIF activates the molecular cutting tool, or splicing factor, SF3B1. This molecule is often genetically altered in many types of cancer, which possibly indicates that even the growth of cancer can be affected by fructose.

    Fruit’s still fine

    Large volumes of fructose are added to many foods, but especially to sweet beverages and soft drinks. This practice drove up per capita consumption of high fructose corn syrup in the United States between 1970 and 1997, from 230 grams (about half a pound) per year to over 28 kilograms (nearly 62 pounds).

    But Mirtschink provides reassurance that eating a normal amount of fruit daily is safe and healthy. “Besides fructose, fruit contains plenty of important trace elements, vitamins, and fiber,” he says.

    People should, however, avoid overly sweet soft drinks and fruit juices—these often have sugar added—as well as ready-made meals and other foods to which large amounts of fructose are added as a flavor carrier.

    “Just this surplus of fructose can help trigger the mechanism we have described if one of the stress factors is present, such as cardiac valve disease or high blood pressure,” Mirtschink emphasizes.


    Ver el vídeo: Metabolismo de la fructosa (Mayo 2022).